Complexos de Inclusão de compostos de coordenação de platina(II) em matriz de ß-ciclodextrina: síntese, caracterização físico-química e atividade antitumoral in vitro

Abstract

O câncer é um problema de saúde global, sendo responsável por um sexto das mortes anuais. Ao longo dos anos, diversas quimioterapias, incluindo a cisplatina, foram implementadas na clínica. Entretanto, o uso de cisplatina enfrenta desafios, como resistência, baixa solubilidade e nefrotoxicidade. Dessa forma, várias pesquisas recentes tem abordado a síntese de novos compostos de platina(II), bem como de estratégias para melhorar a solubilidade dos fármacos já empregados na clínica. Nessa perspectiva, o objetivo deste trabalho foi desenvolver e caracterizar complexos de inclusão (CIs) com compostos de coordenação de platina(II) biologicamente ativos e com cisplatina em matriz de ß-ciclodextrina (ß-CD), visando melhorar a solubilidade e manter a atividade antineoplásica. A obtenção dos CIs foi a feita em estado sólido pelo método de moagem, em um almofariz de ágata. Os produtos obtidos foram caracterizados por diversas técnicas para a elucidação de suas estruturas. As determinações das solubilidades dos CIs obtidos foram realizadas pelo método de saturação. Possíveis alterações na atividade antineoplásica, foram avaliadas por ensaios biológicos in vitro na linhagem Daudi. Como resultado das análises físico-químicas foi verificado a formação de complexos de inclusão com os compostos de platina(II) sintéticos, sendo estabilizados por interações hidrofóbicas e ligações de hidrogênio entre hóspede-hospedeiro. Diferentemente do esperado, a cisplatina ficou adsorvida na entrada da matriz, não sendo inclusa, resultando em um complexo de não inclusão (CNI). Foi verificado que tanto os CIs quanto o CNI aumentaram sua solubilidade, em pelo menos duas vezes, em relação aos compostos livres. Os testes biológicos mostraram que os compostos sintéticos não tiveram alteração na sua atividade antineoplásica após a inserção na matriz. Em contrapartida, a cisplatina apresentou redução na sua concentração inibitória média estimada (?CI50), indicando uma melhora na sua atividade citotóxica. Dessa maneira, é possível considerar que os objetivos deste projeto foram alcançados com êxito e que os resultados são bastante promissores, abrindo diferentes perspectivas para a terapia antineoplásica.

Abstract: Cancer is a global health issue, accounting for one-sixth of annual deaths. Over the years, various chemotherapy, including cisplatin, have been implemented in the clinic. However, the use of cisplatin faces challenges such as resistance, low solubility and nephrotoxicity. Therefore, several recent studies have focused on the synthesis of new platinum(II) compounds and strategies to improve the solubility of drugs already used in the clinic. In this perspective, the aim of this study was to develop and characterize inclusion complexes (ICs) of biologically active platinum(II) coordination compounds and cisplatin in ß-cyclodextrin (ß-CD) matrix, aiming to enhance solubility while maintaining antineoplastic activity. The ICs were synthesized in the solid state via grinding method, using an agate mortar. The obtained products were characterized by various techniques to elucidate their structures. Therefore, solubility determinations of the obtained ICs were performed using the saturation method. Possible changes in antineoplastic activity were evaluated through in vitro biological assays in the Daudi cell line. The physicochemical analyses revealed the formation of ICs with synthetic platinum(II) compounds, stabilized by hydrophobic interactions and hydrogen bonds between guest-host. Unexpectedly, cisplatin was adsorbed at the matrix entry, not included, resulting in a non-inclusion complex (NIC). Both ICs and NIC showed at least a twofold increase in solubility compared to free compounds. Biological tests indicated that synthetic compounds did not undergo alterations in their antineoplastic activity after insertion into the matrix. In contrast, reduction in its estimated mean inhibitory concentration (?IC50) was observed for cisplatin, indicating improvement in its cytotoxic activity after formation of the IC. Thus, it can be considered that the objectives of this project were successfully achieved, and the results are highly promising, opening different perspectives for antineoplastic therapy.