Revisões sistemáticas e meta-análise vivas: desenvolvimento de uma ferramenta para farmacologistas

Abstract

Revisões sistemáticas, com ou sem meta-análises, contribuem com o desenvolvimento do conhecimento em Farmacologia. Essas abordagens são úteis para identificar, reunir e sintetizar de forma imparcial as melhores evidências da literatura, mas se tornam frequentemente obsoletas à medida que novos estudos se tornam disponíveis. Para minimizar os impactos das desatualizações, uma abordagem contínua para a atualização denominada ?revisão sistemática viva? foi proposta. Os métodos centrais das revisões vivas são similares aos das revisões sistemáticas tradicionais, mas exigem que decisões explícitas e transparentes sejam predefinidas sobre quando e como novas evidências serão incorporadas à revisão. No entanto, as recomendações sobre quando uma atualização deve ser conduzida ou quais abordagens, ou métodos são mais eficientes, encontram-se mais bem definidos em apoio às decisões clínicas. Nas demais áreas, incluindo Farmacologia, nenhuma recomendação ou dados empíricos estão disponíveis para orientar a atualização desses estudos. Para preencher essa lacuna no conhecimento, o objetivo desta tese foi desenvolver ferramentas para auxiliar farmacologistas na condução de revisões sistemáticas e meta-análises vivas de estudos com intervenções farmacológicas em animais de laboratório. Para isso, itens do formulário PROSPERO e do Guia para Condução e Publicação de Revisões Sistemáticas Vivas da Cochrane foram usados para estruturação de um formulário para auxiliar no planejamento e anotação de protocolos para revisões sistemáticas vivas em estudos com intervenções em animais. Dados de uma revisão guarda-chuva foram usados para a estruturação de um assistente automatizado (SysPhar-P), para apoiar a etapa de elaboração de estratégias de busca. Análises sequenciais de ensaios usando o software TSA e o pacote RTSA em diferentes cenários, tamanhos de amostras e tipos de análises foram adaptadas da pesquisa clínica e padronizadas com análises qualitativas para ajudar o farmacologista decidir sobre até quando manter viva uma revisão sistemática e meta-análise. Como prova de conceito, dados de revisões sistemáticas e meta-análises convencionais em andamento em nosso laboratório foram usadas para avaliar a aplicabilidade dessas abordagens. Versões preliminares do formulário (https://osf.io/ygmut) e do SysPhar-P (https://camaradesbr.shinyapps.io/SysPhar/) já estão disponíveis. O SysPhar-P fornece diferentes combinações de palavras-chave para buscas em bases de dados, como o Medline, Scopus, Embase e Web of Science. O uso do pacote RTSA apresenta algumas vantagens em relação ao software TSA, pois permite a entrada de dados de forma automatizada, reduzindo o tempo, custos, esforços e recursos necessários para a atualização. Nas revisões sistemáticas usadas como prova de conceito, as informações disponíveis na análise sequencial de ensaios foram suficientes para estabelecer um nível de evidência conclusivo nas meta-análises sobre os efeitos dos antidepressivos na neurogênese hipocampal adulta e no comportamento de roedores de laboratório, e sugerir o término preliminar das atualizações. Em ambas as revisões, a disponibilização de novos estudos na literatura não mudou as conclusões das meta-análises. Estas e outras ferramentas foram reunidas em um guia sobre como conduzir uma revisão sistemática e meta-análise viva, chamado de SysPhar website (https://camaradesbrasil.bio.br/sysphar/), cujo propósito é garantir que os pesquisadores, especialmente os farmacologistas, elaborem projetos mais específicos, rigorosos, precisos e com menos esforços que o habitual.

Abstract: Systematic reviews, with or without meta-analyses, contribute to developing knowledge in Pharmacology. These approaches are helpful for unbiasedly identifying, gathering, and synthesizing the best evidence in literature, but they often become obsolete as new studies become available. To minimize the impacts of out-of-date, a continuous approach to updating called \"Living Systematic Review\" has been proposed. The methods of live reviews are like those of traditional systematic reviews but require explicit and transparent decisions to be predefined about when and how new evidence will be incorporated into the review. However, recommendations on when an update should be conducted, or which approaches or methods are most effective are better defined in support of clinical decisions. In the other areas, including pharmacology, no recommendations or empirical data are available to guide the updating of these studies. To fill this knowledge gap, this thesis aimed to develop tools to assist pharmacologists in conducting systematic reviews and live meta-analyses of studies with pharmacological interventions in laboratory animals. To this end, items from the PROSPERO form and the Cochrane Guide for Conducting and Publishing Living Systematic Reviews were used to structure a form to assist in the planning and annotating protocols for live systematic reviews in studies with animal interventions. Data from an umbrella review were used to structure an automated assistant (SysPhar-P) to support the search strategy development stage. Sequential Analyses using the Trial Sequential Analysis software (TSA) and RTSA package in different scenarios, sample sizes, and types of analyses were adapted from the clinical research and standardized with qualitative analyses to help the pharmacologist decide how long to keep a systematic review and meta-analysis alive. As proof of concept, data from systematic reviews and conventional meta-analyses that are underway in our laboratory were used to assess the applicability of these approaches. Draft versions of the form (https://osf.io/ygmut) and SysPhar-P (https://camaradesbr.shinyapps.io/SysPhar/) are now available. SysPhar-P provides different combinations of keywords for searches in databases, such as Medline, Scopus, Embase, and Web of Science. Using the RTSA package has some advantages over TSA software, as it allows data entry in an automated way, reducing the time, costs, efforts, and resources required for the update. In the systematic reviews used as proof-of-concept, the information available in the trial sequential analysis was sufficient to establish a conclusive level of evidence in the meta-analyses on the effects of antidepressants on adult hippocampal neurogenesis and on the behavior of laboratory rodents and to suggest the preliminary termination of the updates. In both reviews, the availability of new studies in literature did not influence the current levels of evidence in the meta-analyses. These and other tools have been brought together in a guide on how to conduct a systematic review and living meta-analysis, called the ?SysPhar website? (https://camaradesbrasil.bio.br/sysphar/), whose purpose is to ensure that researchers, especially pharmacologists, develop more specific, rigorous, precise designs with less effort than habitual.