Padrões de interação no sítio de ligação do receptor canabinoide do tipo II: um estudo de docking molecular

Abstract

O receptor canabinoide do tipo II (CB2) emergiu como um alvo molecular no desenvolvimento de novos fármacos para doenças associadas a processos inflamatórios, os agonistas CB2 possuem propriedades analgésicas e anti-inflamatórias. Com a aquisição da estrutura cristalográfica do CB2, técnicas in silico trazem uma perspectiva promissora para estudos de relação estrutura-atividade utilizando um método baseado no alvo molecular. Diante disso, esta pesquisa teve como objetivo aplicar a análise de docking molecular com diversas bibliotecas químicas, que incluem agonistas CB2 conhecidos, derivados do ß-cariofileno e análogos hipotéticos do ß-cariofileno. Os resultados foram obtidos utilizando estruturas cristalográficas disponíveis do receptor CB2 (PDB: 6pt0, 8GUT, 8GUQ, 8GUS e 8GUR), a fim de explorar o espaço químico do alvo e identificar padrões de interação entre resíduos de aminoácido críticos no sítio de ligação e ligantes. O docking molecular de agonistas conhecidos mostrou que PHE183, TRP194 e PHE87 interagem por p- stacking e interações p-T, enquanto ILE110, SER285, THR114, SER90 e LEU182 através de ligações de hidrogênio e PHE117, HIS95, ILE186, PHE94, VAL113, VAL261 e TRP258 principalmente por interações hidrofóbicas. Além disso, uma pose de interação específica do ß-cariofileno foi proposta a partir do docking de derivados ativos, e modelos farmacofóricos foram construídos para cada cristal utilizado, o que pode orientar o desenvolvimento de análogos hipotéticos de forma racional. Compreender as bases estruturais de como os agonistas CB2 exercem atividade é um passo crucial no desenvolvimento de compostos mais seletivos e potentes.

Abstract: The type II cannabinoid receptor (CB2) receptor has emerged as a promising molecular target in the development of new drugs for diseases associated to inflammatory processes and CB2 agonists have analgesic and anti-inflammatory properties. With the acquisition of a crystal structure of the CB2, in silico techniques bring a promising perspective for structure-activity relationship studies using a target-based approach. Given this, this research aimed to apply molecular docking analysis to diverse chemical libraries, which include known CB2 agonists, ß-caryophyllene derivatives, and hypothetical ß-caryophyllene analogs. The results were obtained using the available CB2 receptor crystal structures (PDB: 6pt0, 8GUT, 8GUQ, 8GUS and 8GUR), in order to explore the chemical space associated with the target and identify interaction patterns between critical amino acids in the binding site and ligands. Molecular docking of known agonists showed that PHE183, TRP194 and PHE87 interacted by p -stacking and p-T interactions, while ILE110, SER285, THR114, SER90 and LEU182 via hydrogen bonds. Additionally, PHE117, HIS95, ILE186, PHE94, VAL113, VAL261 and TRP258 interacted mainly through hydrophobic bonds. Furthermore, a specific binding pose of ß-caryophyllene was proposed from the docking of active derivatives, and a pharmacophoric model was built for each crystal used, which may guide the development of hypothetical analogs in a rational way. Understanding the structural basis of how agonists exert activity is a crucial step in developing more selective and potent CB2 hits.