Terapia gênica como alternativa terapêutica para hemofilia A grave: uma revisão narrativa

Abstract

A hemofilia é uma condição hereditária causada por mutações genéticas que afetam a coagulação sanguínea, resultando em sangramentos prolongados. A hemofilia A (HA) é uma coagulopatia rara que decorre da deficiência do fator VIII (FVIII), exigindo tratamento contínuo e de alto custo. O desenvolvimento de um tratamento seguro e eficaz para a HA exigiu décadas de esforços, tendo evoluído significativamente nos últimos anos. Porém, ainda existem desafios, fazendo-se necessária a busca por soluções terapêuticas alternativas com risco reduzido e eficácia aprimorada para a doença. A terapia gênica (TG) emergiu como uma abordagem promissora para o tratamento da HA, com potencial para promover benefícios duradouros e reduzir a dependência de infusões frequentes, podendo mudar a vida dos pacientes que vivem com a gravidade da doença e seus desafios. A TG atua de forma que um gene ausente ou defeituoso é restaurado como uma cópia funcional, levando à produção endógena de FVIII funcional. Diante disso, esta revisão narrativa teve como objetivo compreender os avanços, impactos e perspectivas futuras do uso da TG como forma de tratamento em pacientes adultos com HA grave. A pesquisa foi conduzida em diversas bases de dados acadêmicas, abrangendo publicações entre janeiro de 2014 e agosto de 2024, nos idiomas português, inglês e espanhol, desde que alinhados ao tema, a partir de estratégia de busca com termos relacionados à HA e à TG. A busca contemplou, ainda, ensaios clínicos registrados no Clinical Trials.gov, com dados disponíveis até maio de 2025. A análise dos estudos evidenciou que a TG, especialmente com o uso de vetores virais como o AAV5, tem demonstrado eficácia na elevação sustentada das atividade de FVIII e na redução significativa de sangramentos, embora ainda existam desafios relacionados à durabilidade da resposta, segurança em longo prazo e acesso ao tratamento. A TG para HA também se mostrou capaz de melhorar consideravelmente a qualidade de vida de muitos pacientes por meio de uma única injeção, de modo que sua taxa de sangramento anualizada (ABR) no primeiro ano diminuiu de uma mediana de 16 sangramentos para zero sangramentos por ano, mesmo que não seja uma cura total. Apesar de promissora, a TG para HA com vetores rAAV ainda não parece atender todos os requisitos para ser considerada uma terapia definitiva para HA grave, já que faltam dados de longo prazo. Conclui-se que a TG representa uma inovação promissora no tratamento da HA grave, com potencial para transformar o cuidado desses pacientes, mesmo com a queda da atividade ao longo dos anos, mas que ainda requer acompanhamento contínuo e novas evidências para consolidação como tratamento padrão.

Hemophilia is a hereditary condition caused by genetic mutations that affect blood clotting, resulting in prolonged bleeding. Hemophilia A (HA) is a rare coagulopathy that arises from factor VIII (FVIII) deficiency, requiring continuous and high-cost treatment. The development of a safe and effective treatment for HA has required decades of effort and has evolved significantly in recent years. However, challenges still exist, making it necessary to seek alternative therapeutic solutions with reduced risk and improved efficacy for the disease. Gene therapy (GT) has emerged as a promising approach for the treatment of HA, with the potential to provide long-lasting benefits and reduce the dependence on frequent infusions, potentially changing the lives of patients living with the severity of the disease and its challenges. GT works by restoring a missing or defective gene as a functional copy, leading to the endogenous production of functional FVIII. Given this, this narrative review aimed to understand the advances, impacts, and future perspectives of the use of GT as a treatment method in adult patients with severe HA. The research was conducted in various academic databases, covering publications between January 2014 and August 2024, in Portuguese, English, and Spanish, as long as they were aligned with the topic, using a search strategy with terms related to HA and GT. The search also included clinical trials registered in ClinicalTrials.gov, with data available up to May 2025. The analysis of the studies showed that GT, especially with the use of viral vectors such as AAV5, has demonstrated efficacy in the sustained elevation of FVIII activity and significant reduction in bleeding, although challenges related to the durability of the response, long-term safety, and access to treatment still remain. GT for HA has also proven capable of considerably improving the quality of life of many patients through a single injection, in such a way that their annualized bleeding rate (ABR) in the first year decreased from a median of 16 bleeds to zero bleeds per year, even though it is not a complete cure. Despite its promise, GT for HA with rAAV vectors still does not appear to meet all the requirements to be considered a definitive therapy for severe HA, as long-term data are still lacking. It is concluded that GT represents a promising innovation in the treatment of severe HA, with the potential to transform the care of these patients, even with declining activity over the years, but it still requires continuous monitoring and new evidence to be consolidated as a standard treatment.