Buscando o Fio Invisível Entre Câncer, Envelhecimento e Obesidade: Padrões Transcricionais Convergentes no Nicho Hematopoiético

Abstract

A inflamação crônica sistêmica é um elo biológico fundamental que conecta patologias distintas como o câncer, o envelhecimento e a obesidade. Essas condições induzem profundas alterações no microambiente da medula óssea (MO), a fábrica central da hematopoiese, impactando a função das células-tronco hematopoiéticas (CTHs) e promovendo desfechos como o viés mieloide. Embora o impacto individual de cada condição seja estudado, as convergências transcricionais e os mecanismos moleculares sobrepostos no nicho hematopoiético, em resolução de célula única, permanecem pouco elucidados. Este trabalho teve como objetivo caracterizar as alterações celulares e moleculares no nicho da MO em um modelo de câncer de mama e identificar padrões de expressão gênica que convergem com assinaturas de inflamação e metabolismo associadas ao envelhecimento e à obesidade. Para isso, utilizamos uma abordagem de bioinformática para reanalisar dados públicos de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) do nicho da MO de um modelo murino de câncer de mama (MMTV-PyMT) e de controles saudáveis (WT) (GEO: GSE243964). A análise, baseada no pacote Seurat e através da linguagem de programação R, incluiu a integração dos dados, clusterização, anotação celular, análise de expressão diferencial (DGE) por tipo celular e uma análise de sobreposição com listas de genes-assinatura da literatura para inflamação, viés mieloide e adipogênese/tecido adiposo da medula óssea. Nossos resultados revelaram que as Células-Tronco Mesenquimais (CTMs) e os fibroblastos são as populações estromais mais transcricionalmente alteradas na presença do tumor. Essas células exibiram um perfil pró-inflamatório, com a superativação de genes como Il6, Cxcl1 e Ccl2. Crucialmente, a análise de sobreposição identificou a ativação de genes-chave das assinaturas da literatura, com destaque para o fator de transcrição Cebpb, um conhecido nó regulatório do viés mieloide e da adipogênese, que foi ativado tanto em CTMs quanto em fibroblastos. Em conjunto, nossos achados demonstram que o câncer remodela o nicho da MO ao ativar um programa genético inflamatório e de diferenciação celular que espelha mecanismos também descritos no envelhecimento e na obesidade.