Síntese e caracterização de ácidos graxos organosselenados e redox responsivos

Abstract

Como consequência do estilo de vida contemporâneo, observa-se um aumento significativo nos casos de câncer, com perspectivas de agravamento nos próximos anos. Diante desse cenário, a nanotecnologia biomédica tem avançado de forma expressiva, especialmente na busca por novos materiais oncológicos capazes de viabilizar terapias menos agressivas e mais específicas para diferentes tipos celulares tumorais. Muitos tumores sólidos desenvolvem condições de hipóxia, que induzem mecanismos de sobrevivência celular e promovem a expressão de fatores de angiogênese, processos diretamente relacionados à imunossupressão tumoral. Nesses casos, sistemas redox responsivos surgem como um alvo terapêutico promissor, sendo sensível a estratégias que modulam o estresse oxidativo. Nesse contexto, materiais contendo selênio têm despertado grande interesse devido à sua responsividade redox e reconhecida atividade antitumoral. Dentre os organosselenados reportados na literatura, destacam-se os selenetos com grupos ß-carbonílicos, os quais, quando oxidados a selenóxidos, sofrem reação de ß-eliminação, liberando um alceno e um ácido selenênico. Este último, por ser instável, é rapidamente convertido em formas mais oxidadas, como os ácidos selenínico e selenônico, espécies altamente bioativas. Em especial, o ácido selenínico tem sido explorado em sistemas de liberação sustentada, atuando sinergicamente com outros componentes terapêuticos, como fotossensibilizadores, agentes antiangiogênicos e indutores de estresse oxidativo. Diante desse panorama, este trabalho teve como objetivo o desenvolvimento e a caracterização de ácidos graxos organosselenados redox-responsivos, com potencial aplicação em sistemas nanoestruturados para liberação seletiva de compostos bioativos em microambientes tumorais. A proposta baseou-se na introdução de um átomo de selênio em posição ß à carbonila, possibilitando sua oxidação e subsequente reação de eliminação para liberação de espécies antitumorais. Foram sintetizados dois compostos inéditos: o ácido 3-(octilseleno)propanoico (C8Se) e o ácido 3-(dodecilseleno)propanoico (C12Se), obtidos a partir de disselenetos alquílicos e ácido 3-bromopropanoico. A caracterização estrutural foi realizada por RMN de 1H, 13C e 77Se, espectrometria de massas por injeção direta (MS-ESI) e espectroscopia de infravermelho (FTIR), confirmando a formação das estruturas propostas. A formação de agregados em escala coloidal foi realizada primeiramente a partir da investigação da fluorescência do pireno. Os estudos revelaram a formação de agregados acima de 0,05 mmol L⁻¹. A técnica de espalhamento de luz ressonante (RLS) corroborou esses achados, evidenciando aumento na intensidade de sinal na faixa de transição. Medidas por espalhamento dinâmico de luz (DLS) indicaram agregados com diâmetro médio de 170,2 ± 6,2 nm, índice de polidispersão (PDI) de 0,227 e potencial zeta de –47,2 ± 1,6 mV, sugerindo estabilidade coloidal adequada. Dentre os compostos obtidos, o C8Se apresentou maior grau de pureza e foi selecionado para os estudos complementares em meio aquoso. A microscopia eletrônica de transmissão (MET) confirmou a morfologia esférica das nanoestruturas, com certa polidispersidade. Análises térmicas por DSC revelaram transição de fusão a 45,7 °C com ΔH de 161,4 J/g, enquanto a TGA indicou estabilidade térmica até cerca de 200 °C. Os resultados demonstram que o C8Se é um promissor surfactante redox-responsivo, com propriedades estruturais e físico-químicas favoráveis à formação de nanoagregados estáveis e potencial aplicação em sistemas de liberação sustentada direcionados ao microambiente tumoral oxidativo.

Abstract: As a consequence of contemporary lifestyle, there has been a significant increase in cancer incidence, with prospects for further worsening in the coming years. In this context, biomedical nanotechnology has advanced considerably, particularly in the search for new oncological materials capable of enabling less aggressive and more specific therapies for different tumor cell types. Many solid tumors develop hypoxic conditions that induce cellular survival mechanisms and promote the expression of angiogenic factors, processes directly related to tumor immunosuppression. In such cases, redox-responsive systems emerge as promising therapeutic targets, being sensitive to strategies that modulate oxidative stress. Within this framework, selenium-containing materials have attracted great interest due to their redox responsiveness and well-recognized antitumor activity. Among the organoselenium compounds reported in the literature, selenides bearing ß-carbonyl groups stand out, since upon oxidation to selenoxides they undergo ß-elimination, releasing an alkene and a selenenic acid. The latter, being unstable, is rapidly converted into more oxidized and highly bioactive species, such as seleninic and selenonic acids. In particular, seleninic acid has been explored in sustained-release systems, acting synergistically with other therapeutic components such as photosensitizers, antiangiogenic agents, and oxidative stress inducers. Given this scenario, the present work aimed to develop and characterize redox-responsive organoselenium fatty acids with potential application in nanostructured systems for the selective release of bioactive compounds in tumor microenvironments. The approach was based on the introduction of a selenium atom at the ß-position relative to the carbonyl group, enabling its oxidation and subsequent elimination reaction to release antitumor species. Two novel compounds were synthesized: 3-(octylseleno)propanoic acid (C8Se) and 3-(dodecylseleno)propanoic acid (C12Se), obtained from alkyl diselenides and 3-bromopropanoic acid. Structural characterization was performed by ¹H, ¹³C, and 77Se NMR spectroscopy, direct injection mass spectrometry (MS-ESI), and Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR), confirming the formation of the proposed structures. The formation of colloidal-scale aggregates was initially investigated using pyrene fluorescence. The studies revealed aggregate formation above 0.05 mmol L⁻¹. Resonance light scattering (RLS) corroborated these findings, showing increased signal intensity within the transition range. Dynamic light scattering (DLS) measurements indicated aggregates with an average diameter of 170.2 ± 6.2 nm, a polydispersity index (PDI) of 0.227, and a zeta potential of –47.2 ± 1.6 mV, suggesting adequate colloidal stability. Among the synthesized compounds, C8Se showed higher purity and was selected for further studies in aqueous medium. Transmission electron microscopy (TEM) confirmed the spherical morphology of the nanostructures, with some degree of polydispersity. Thermal analyses by DSC revealed a melting transition at 45.7 °C with ΔH of 161.4 J/g, while TGA indicated thermal stability up to approximately 200 °C. The results demonstrate that C8Se is a promising redox-responsive surfactant, exhibiting structural and physicochemical properties favorable to the formation of stable nanoaggregates, with potential application in sustained-release systems targeted to oxidative tumor microenvironments.