Desenvolvimento e otimização de uma rota sintética para a preparação de chalconas derivadas do eugenol como potenciais agentes antimicrobianos

Abstract

O eugenol é um composto fenólico natural presente nos óleos essenciais de diversas plantas, sendo um dos principais constituintes do cravo-da-índia e é amplamente explorado em estudos que visam a síntese de compostos bioativos, em virtude de suas importantes atividades biológicas. Além de suas potenciais aplicações farmacológicas, o eugenol apresenta uma estrutura funcionalizada, o que permite realizar diversas modificações estruturais, tornando-o um excelente precursor na síntese de moléculas com aplicabilidades variadas. Entre essas moléculas, destacam-se as chalconas, cetonas α,β-insaturadas, que continuam despertando grande interesse na área farmacêutica por suas ações antimicrobianas, anti-inflamatórias, antioxidantes e antitumorais. Além disso, as chalconas são consideradas uma das subclasses mais importantes dos flavonoides, amplamente distribuídas no reino vegetal, e já originaram fármacos importantes como a Sofalcona (colerético) e a Metochalcona (antiúlcera). Diante do exposto, neste trabalho foi desenvolvida uma rota sintética e otimizadas condições metodológicas para a síntese de chalconas 1 a partir do eugenol, como potenciais agentes antimicrobianos. A síntese das chalconas 1 foi otimizada para 3 etapas reacionais partir do eugenol. A etapa inicial compreendeu a redução da ligação olefínica presente na cadeia lateral do anel benzênico, pelo emprego de NaBH4 na presença de Pd/C, com formação do produto 2 em 90% de rendimento. Em seguida, foi realizada a O- e C-acilação, com proteção simultânea do grupo OH fenólico e a acilação do anel benzênico pelo emprego de condições reacionais de Nencki (ZnCl2, AcOH e Ac2O), sob irradiação de ondas ultrassônicas utilizando um sonicador, levando ao produto 4 em 78% de rendimento. Por fim, o composto 4 foi reagido com diferentes aldeídos aromáticos em meio básico para formar as chalconas correspontentes 1, via reação de condensação de Claisen-Schmidt. Contudo, até o momento da pesquisa, somente o 4- nitrobenzaldeído levou à chalcona correspondente 1a com pureza adequada, em 70% de rendimento. A chalcona derivada do 4-clorobenzaldeído (1b) foi obtida em 78% de conversão e ainda requer etapa de purificação. Já o emprego de aldeídos mais volumosos não levou a formação das chalconas correspondentes (1c–f). Nesses casos, ocorreu a hidrólise do O-Acil (desproteção do OH fenólico) com formação do produto 5 e a recuperação dos respectivos aldeídos de partida.

Eugenol is a naturally occorring phenolic compound found in the essential oils of many different plants and is one of the primary components of clove. Because of its significant biological activities, it is widely studied in research aimed at the synthesis of bioactive compounds. Eugenol is a great precursor in the synthesis of molecules with a wide range of uses because of its functionalized structure, which permits different structural modifications in

addition to its possible pharmacological uses. Among these molecules, chalcones, α,β- unsaturated ketones, stand out, which continue to spark intense interest in the pharmaceutical

field for their antimicrobial, anti-inflammatory, antioxidant, and antitumor actions. Furthermore, chalcones are considered one of the most significant subclasses of flavonoids, are widely distributed in the plant kingdom, and have already originated important medications such as Sofalcone (choleretic) and Metochalcone (antiulcer). In light of the aforementionated, this work developed a synthetic route and optimized methodological conditions for the synthesis of chalcones 1 from eugenol as potential antimicrobial agents. In this work, we optimized the synthesis of chalcones 1 through a three-step reaction sequence beginning with eugenol. The first step comprised the reduction of the olefinic bond in the benzene ring’s side chain, using NaBH4 in the presence of Pd/C, resulting in product 2 in a 90% yield. Subsequently, O- and C-acylation was carried out using Nencki reaction conditions (ZnCl2, AcOH, and Ac2O), with simultaneous protection of the phenolic OH group and acylation of the benzene ring under ultrasonic irradiation using a sonicator, leading to product 4 in a 78% yield. Finally, compound 4 was reacted with different aromatic aldehydes in a basic medium to produce the corresponding chalcones 1 via the Claisen-Schmidt condensation reaction. However, only 4-nitrobenzaldehyde produced the corresponding chalcone 1a with adequate purity in a 70% yield at the time of the study. The chalcone derived from 4-chlorobenzaldehyde (1b) was obtained with 78% conversion and still needs to be purified. When bulkier aldehydes were used, the corresponding chalcones did not form (1c-f). In these cases, the O-Acyl group underwent hydrolysis (deprotection of the phenolic OH), forming product 5 and recovering the corresponding starting aldehydes.