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Abstract:
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O benzonidazol (BZN) é um derivado nitroimidazol dotado de uma notável atividade tripanocídica e vem sendo utilizado no Brasil como o único fármaco empregado no tratamento da doença de Chagas. Possivelmente, o mecanismo de ação do BZN seja via produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) geradas através do processo de biotransformação, induzindo uma condição de estresse oxidativo no T. cruzi, o qual é deficiente em defesas antioxidantes. Com o intuito de estudar a toxicidade do BZN via geração de ERO, foram avaliadas as defesas antioxidantes, bem como o dano celular e a indução/expressão do CYP4501A1 no hospedeiro, em ratos machos tratados durante diferentes períodos de tempo (2, 4, 6, 10 e 30 dias) com 40mg/Kg de peso de BZN. Após o tratamento, foram examinados os biomarcadores do estresse oxidativo como as atividades da catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD), glutationa redutase (GR), glutationa peroxidase (GPx), dano celular (TBARS), os níveis de tióis não proteicos (GT, GSH e GSSG), bem como a atividade e a expressão do sistema da fase I de biotransformação, CYP4501A1 e a atividade da GST, nos hepatócitos destes animais. Nossos resultados revelaram que o BZN causou uma condição de estresse oxidativo nos hepatócitos do hospedeiro, caracterizado pelo aumento dos níveis de TBARS bem como a indução de algumas e inibição de outras defesas antioxidantes, além da indução do CYP1A1, observada através da medida da atividade EROD e por Western blotting, de uma maneira tempo-dependente. A atividade da GST foi inibida durante o tratamento com BZN. O dano tecidual, observado através da medida de TBARS, mostrou um aumento exponencial até 10 dias de tratamento, mantendo-se igualmente aumentado em 30 dias. Por outro lado, as atividades da CAT e da GR aumentaram no início, sendo que a atividade da GR permaneceu diminuída até o final do tratamento, enquanto que a CAT, após 30 dias, teve sua atividade aumentada em relação aos controles. A atividade da GPx esteve diminuída em 2 e 30 dias de tratamento, enquanto a atividade da SOD permaneceu inalterada durante todo o período experimental. Os níveis de GT e GSH apresentaram um comportamento similar, estando diminuídos no início do tratamento; todavia, as concentrações hepáticas aumentaram no final do período experimental; a GSSG mostrou-se elevada durante todo o tratamento. Sumarizando, estes resultados indicam que, mesmo em doses terapêuticas, o tratamento com BZN proporciona uma condição de estresse oxidativo nos hepatócitos dos ratos tratados com BZN, caracterizando uma toxicidade relacionada com a geração de ERO no hospedeiro, via indução do CYP1A1, além de sua conhecida toxicidade no parasita. |
