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Abstract:
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Chalconas são compostos intermediários essenciais para a biossíntese dos flavonóides em plantas. Têm demonstrado uma grande variedade de efeitos farmacológicos, como: atividade antibacteriana, antiinflamatória, antiviral, antitumoral, entre outros. Em vista disso, o objetivo deste trabalho foi estudar a atividade antitumoral das chalconas derivadas quimicamente do 3,4-metilenodioxibenzaldeído e da 2,4,6-trimetoxiacetofenona e a das chalconas hidroxiladas, em células murinas de melanoma B16-F10. Foi analisada a viabilidade celular em células tumorais e em células não-tumorais (Vero), bem como o mecanismo de morte celular. Observou-se que as chalconas derivadas do 3,4-metilenodioxibenzaldeído 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-fenil-2-propen-1-ona (1), 3-(3-metoxifenil-1-fenil)-2-propen-1-ona (2) e 3-(1,3-benzodioxol-5-IL)-1-(3'-metoxi-4-hidroxiI-fenil)-2-propen-1-ona (7) reduziram a quantidade de células viáveis em 47%, 78% e 57%, respectivamente, e mostraram menor efeito tóxico para as células Vero em 32%, 54% e 48%, respectivamente. Porém, induziram a morte celular por necrose. Dentre as chalconas derivadas da 2,4,6-trimetoxiacetofenona, os compostos 3-(3-nitro-fenil)-1-(2',4',6'-trimetoxi-fenil)-2-propen-1-ona (1), 3-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2',4',6'-trimetoxi-fenil)-2-propen-1-ona (2) e 3-(2-cloro-fenil)-1-(2',4',6'-trimetoxi-fenil)-2-propen-1-ona (9) reduziram o número de células viáveis em 82%, 90% e 75%, respectivamente e induziram a fragmentação do DNA. Todavia, quando testadas nas células Vero, diminuíram significativamente a viabilidade celular em 72%, 77% e 64%. Enquanto que as hidroxichalconas -3-(1-naftalenil)-1-(3'-hidroxi-fenil)-2-propen-1-ona (1), -3-(1-naftalenil)-1-(2'-hidroxi-fenil)-2-propen-1-ona (3) e 2-carboxi-3'-bromo-2'-hidroxi-4',6'-dimetoxichalcona (13) reduziram a viabilidade celular da B16-F10, em 98%, 75% e 50%, e da célula Vero, em 83%, 39% e 30%, respectivamente, quando comparadas com o grupo controle. Apenas as hidroxichalconas (1) e (3) induziram a fragmentação do DNA, quando testadas nas IC50, 57µM e 63µM, respectivamente, em 24h. A hidroxichalcona 1 mostrou o menor valor de IC50 em 24 e em 72 horas, nas concentrações de 57µM e 12µM, respectivamente. A hidroxichalcona 3 apresentou o menor valor de IC50 em 48h, 28µM. Através de ensaios com análogos metoxilados, no anel A, pode-se sugerir que os grupos hidroxilas, presentes somente neste anel, sejam responsáveis pela citotoxicidade dos compostos 1 e 3. Além disso, foi avaliado o potencial pró-oxidante, a concentração citosólica de glutationa total (GSH), a concentração mitocondrial de glutationa total, a concentração intracelular de ATP e a habilidade das chalconas hidroxiladas 1, 3 e 13 em inibir a adesão celular. A depleção de GSH citosólica mostrou-se proporcional à produção de espécies reativas de oxigênio pelos compostos 1, 3 e 13. Entretanto, a depleção da GSH mitocondrial pode ser conseqüência da disfunção mitocondrial, sugerindo que os compostos 1 e 3, que induzem morte celular por apoptose, podem interferir no potencial de membrana mitocondrial e na síntese do ATP. Considerando também a habilidade das hidroxichalconas 1 e 3 para inibir a adesão celular, essas chalconas hidroxiladas, potencialmente antimetastáticas, são promissoras para a continuidade de futuras investigações. |
