Caracterização do envolvimento de quimiocinas nas alterações moleculares e comportamentais induzidas pelo peptídeo beta-amilóide (1-40) em camundongos

Abstract

Estudos recentes sugerem que o acúmulo de células gliais ativadas em áreas cerebrais importantes no controle cognitivo desempenha papel fundamental na [inflamação] associada à [doença de Alzheimer]. No entanto, os mecanismos que regulam o acúmulo destas células na doença ainda são pouco compreendidos. No presente estudo, o bloqueio genético da quimiocina MIP-1a ou do receptor CCR5 e o bloqueio farmacológico da enzima [PI3K?] foram utilizados para avaliar o envolvimento de [quimiocinas] e suas vias de sinalização nas alterações moleculares e comportamentais induzidas pelo peptídeo [Aß1-40]. Os dados do presente estudo demonstram que a injeção intracerebroventricular (i.c.v.) do peptídeo Aß1-40 resultou no aumento dos níveis de RNAm para a MIP-1a no hipocampo de camundongos, acompanhado por astrogliose e microgliose. De maneira importante, a deleção gênica da MIP-1a ou do CCR5 resultou em redução do acúmulo de células da glia ativadas induzido pelo Aß1-40 no hipocampo. O tratamento com o inibidor seletivo da PI3K?, AS605240, apresentou efeito semelhante sobre o número de células gliais ativadas no hipocampo. O bloqueio genético da MIP-1a ou do CCR5 e farmacológico da PI3K? também inibiu a inflamação induzida pelo Aß1-40 no hipocampo, como demonstrado pela redução da expressão das enzimas COX-2 e iNOS em camundongos com deleção gênica da MIP-1a ou do CCR5, ou da expressão da COX-2 em animais tratados com o AS605240. Todavia, tais efeitos ocorrem de maneira indireta, através da diminuição da migração celular, uma vez que macrófagos que não expressam CCR5, ou ainda macrófagos tratados com AS605240 apresentaram quimiotaxia reduzida, sem apresentar inibição da expressão de IL-1ß e TNF-a induzida pelo Aß1-40. Por fim, o dano sináptico e cognitivo induzido pelo Aß1-40 foi reduzido pela deleção gênica da MIP-1a ou do CCR5, ou pelo bloqueio farmacológico da PI3K?. Em conjunto, estes dados apontam a MIP-1a, o CCR5 e a PI3K? como importantes mediadores da inflamação e dos prejuízos cognitivos induzidos pelo Aß1-40, sugerindo que estas proteínas podem ser alvos terapêuticos potenciais no tratamento da doença de Alzheimer.