Indução de apoptose e ativação de caspase por chalconas em linhagem celular de leucemia: relação entre estresse oxidativo e morte celular

Abstract

O câncer corresponde a um grupo de doenças que possuem em comum o descontrole na proliferação. Em alguns países o câncer já assumiu o papel de principal causa de morte. No Brasil, as leucemias estão entre as 10 principais causas de morte por câncer tanto em homens quanto em mulheres. A leucemia linfóide aguda é uma desordem maligna causada pela proliferação de progenitores linfóides B e T. As chalconas são compostos intermediários essenciais para a biossíntese de flavonóides em plantas. Esta classe de moléculas tem demonstrado uma grande variedade de efeitos farmacológicos entre eles antitumoral. O objetivo deste trabalho foi estudar a atividade antitumoral de chalconas derivadas quimicamente da 3,4-metilenodioxiacetofenona e da 2-naftilacetofenona, em células murinas de leucemia linfoblástica aguda (L1210). Para isto, foi analisada a viabilidade celular nas células tumorais bem como o mecanismo de morte envolvido. Observou-se que as chalconas denominadas R7, R13 e R15 induziram citotoxicidade dependente da concentração e do tempo, apresentando IC50 na faixa de micromolar. A fragmentação do DNA e a ativação da caspase-3 evidenciam que estas chalconas são capazes de promover morte celular por apoptose. Todas as chalconas induziram a geração de espécies reativas de oxigênio, a lipoperoxidação e um aumento na atividade das enzimas antioxidantes glutationa peroxidase, glutationa redutase e glutationa s-transferase. Todas as chalconas também induziram um aumento de glutationa total o qual corresponde principalmente a glutationa oxidada e a chalcona R15 induziu um aumento da glutationa na sua forma reduzida. Estes dados sugerem que todas as chalconas induziram um estresse oxidativo nas células sendo que as chalconas R7 e R15 apresentam um maior efeito pró-oxidante podendo ser esse o principal mecanismo de morte envolvido na citotoxicidade destas moléculas. Todas as chalconas testadas também induziram depleção de ATP nas células, no entanto a chalcona R13 causou uma maior depleção em um tempo menor de incubação. Portanto, o principal mecanismo de morte envolvido com a chalcona R13 pode estar relacionado a um dano mitocondrial e conseqüente depleção energética. Considerando a citotoxicidade das chalconas testadas, as mesmas são promissoras para a continuidade das investigações.