Atividade anti-hiperalgésica das resolvinas no modelo de dor inflamatória articular em ratos

Abstract

A descoberta de que a resolução da inflamação é um processo ativo, no qual vários mediadores lipídicos são produzidos e que apresentam propriedades anti-inflamatórias e pró-resolução, abriu novas possibilidades para o tratamento de diversas doenças de origem inflamatória. No entanto, poucos estudos, até o momento, investigaram as propriedades anti-hiperalgésicas destes mediadores lipídicos em modelos animais de inflamação. Desta forma, o presente estudo investigou o possível efeito anti-hiperalgésico do precursor de resolvinas da série D, 17(R)HDoHE, e da resolvina AT-RvD1, sobre a dor inflamatória avaliada no modelo de artrite induzida por adjuvante (AIA) em ratos, bem como os seus efeitos sobre os sinais clínicos da artrite e os mecanismos pelos quais estes mediadores podem modular a dor de origem inflamatória. Os resultados obtidos no presente estudo demonstram que o precursor 17(R)HDoHE, quando administrado sistemicamente em uma baixa dose (300 ng/i.p.), inibiu tanto a gênese (quando administrado 30 min antes) quanto a manutenção (quando administrado 3 dias após a indução da artrite) da hiperalgesia mecânica aguda. Este efeito parece estar associado à modulação do fator de transcrição NF-.B (proteína) e da enzima COX-2 (proteína e RNAm), visto que a expressão de ambos os mediadores foi inibida tanto no gânglio da raiz dorsal como na medula espinhal de ratos com artrite. O tratamento terapêutico com o precursor 17(R)HDoHE (600 e 900 ng/i.p.) também inibiu a dor inflamatória em um período sub-crônico, isto é, 14 dias após a indução da artrite, mas não quando tratado no período crônico, 30 dias após a indução. Além disso, o tratamento repetido com 17(R)HDoHE, na fase sub-crônica da artrite, preveniu significativamente o aumento da rigidez articular, mas não do edema de pata e do edema articular. Considerando o tratamento sistêmico com a resolvina AT-RvD1 (100 ou 300 ng/i.p.), esta também apresentou efeito anti-hiperalgésico pronunciado quando administrada durante o processo inflamatório articular agudo, isto é, 3 dias após a indução da artrite. A redução nos níveis das citocinas TNF-. e IL-1. no tecido da pata de ratos com artrite pode ter contribuído para a atividade anti-hiperalgésica observada após o tratamento repetido, tanto com o precursor 17(R)HDoHE quanto com a resolvina AT-RvD1. Em conjunto, estes resultados mostram relevantes propriedades anti-hiperalgésicas do precursor 17(R)HDoHE e da resolvina AT-RvD1, sendo que estes mediadores lipídicos são potenciais agentes terapêuticos para o tratamento de estados dolorosos associados a doenças inflamatórias agudas e/ou crônicas como a artrite.

The discovery that resolution of inflammation is an active process, in which several lipid mediators are produced and possess antiinflammatory and pro-resolution properties, brought new possibilities for the management of several inflammatory diseases. Nevertheless, few studies have so far investigated the anti-hyperalgesic properties of those lipid mediators in animal models of pain. In this manner, the present study has evaluated the possible anti-hyperalgesic effects of the resolvins D series precursor, 17(R)HDoHE, and the effects of the resolvin AT-RvD1, on the inflammatory pain evaluated in the model of adjuvant-induced arthritis (AIA) in rats, as well as their effects on the clinical signs of arthritis and the mechanisms by which these mediators might regulate inflammatory pain. The results of the present study have demonstrated that the precursor 17(R)HDoHE when systemically treated in a low dose (300 ng/i.p.) inhibited both the genesis (when administered 30 min before) and the maintenance (when administered 3 days after arthritis induction) of acute mechanical pain. Such effect seems to be related to the modulation of the transcriptor factor NF-.B (protein) and COX-2 enzyme (protein and mRNA), since the expression of both mediators were inhibited in dorsal root ganglia and spinal cord of arthritic rats. The therapeutic treatment with the precursor 17(R)HDoHE (600 and 900 ng/i.p.) have also inhibited the inflammatory pain in a sub-chronic period, i.e. 14 days after arthritis induction but not when treated in the chronic phase, i.e. 30 days after arthritis induction. Furthermore, the repeated treatment with 17(R)HDoHE in the sub-chronic phase of arthritis significantly prevented the increase in joint stiffness but not the increase in paw and joint edema. Considering the systemic treatment with the resolvin ATRvD1 (100 or 300 ng/i.p.), it also presented a pronounced antihyperalgesic effect when treated during joint acute inflammatory process, i.e. 3 days after arthritis induction. The decrease of the cytokines TNF-. and IL-1. levels in the plantar tissue of arthritic rats may have contributed to the anti-hyperalgesic activity observed after the repeated treatment with both the precursor 17(R)HDoHE and the resolvin AT-RvD1. Taken together, these results demonstrate relevant anti-hyperalgesic properties of the precursor 17(R)HDoHE and the resolvin AT-RvD1, highlighting that these lipid mediators are potential therapeutic agents for the treatment of painful states associated with acute and/or chronic inflammatory diseases such as arthritis.