Efeito da hipercolesterolemia sobre a função cognitiva e a relação com a função mitocondrial e estresse oxidativo em córtex cerebral de camundongos deficientes para o receptor de LDL

Abstract

Nos últimos anos, evidências epidemiológicas, clínicas e experimentais indicam a associação entre a hipercolesterolemia e prejuízos cognitivos, como a demência associada à Doença de Alzheimer. Por outro lado, sabe-se que há uma importante participação da disfunção mitocondrial e estresse oxidativo na patogênese das doenças neurodegenerativas e da hipercolesterolemia. Neste contexto, nosso objetivo foi primeiramente avaliar a função cognitiva de camundongos deficientes para o receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLr-/-), um modelo de hipercolesterolemia; e sua relação com a função mitocondrial e antioxidante. Para este fim, camundongos controle C57Bl/6 e LDLr-/- foram expostos à uma dieta padrão ou hipercolesterolêmica durante 30 dias e então submetidos ao teste de localização de objeto. Os camundongos LDLr-/- apresentaram prejuízo de aprendizado e memória espacial independentemente da dieta adotada. Além disso, os camundongos LDLr-/- expostos à dieta hipercolesterolêmica apresentaram uma significativa diminuição na atividade dos complexos mitocondriais I e II no córtex cerebral, a qual foi negativamente correlacionada com os respectivos níveis de colesterol plasmático. Este evento foi acompanhado pela diminuição nos níveis de glutationa (GSH), aumento na lipoperoxidação e desequilíbrio na atividade das enzimas integrantes do sistema antioxidante dependente da GSH, glutationa peroxidase (GPx) e glutationa redutase (GR) no córtex cerebral. Estes resultados indicam uma significativa relação entre a hipercolesterolemia, prejuízo cognitivo, e disfunção mitocondrial/estresse oxidativo no córtex cerebral. Considerando que o composto (PhSe)2 vem demonstrando importante papel protetor para doenças cardiovasculares associadas a hipercolesterolemia, analisamos o seu possível efeito neuroprotetor frente ao estresse oxidativo induzido pela hipercolesterolemia no córtex cerebral de camundongos LDLr-/- expostos à dieta hipercolesterolêmica. Nossos resultados demonstraram que o tratamento oral com (PhSe)2 (1 mg/kg) durante 30 dias aumentou significativamente os níveis de GSH e diminuiu a lipoperoxidação no córtex cerebral dos animais hipercolesterolêmicos. Este efeito antioxidante possivelmente está relacionado à sua atividade mimética da GPx. Tomados em conjunto, os resultados apontam este modelo animal de hipercolesterolemia como uma abordagem útil para compreender os eventos moleculares envolvidos na patogênese de doenças neurodegenerativas, bem como o papel neuroprotetor do (PhSe)2.