Avaliação do potencial efeito protetor do probucol em modelos experimentais da doença de Huntington

Abstract

A doença de Huntington (DH) é uma patologia neurodegenerativa, autossômica dominante caracterizada por sintomas atribuídos à morte de neurônios estriatais e corticais no cérebro. O mecanismo de neurodegeneração na DH parece estar relacionado com excitotoxicidade, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo. O probucol (PB) é um composto fenólico antilipêmico, que apresenta propriedades anti-inflamatória e antioxidante em diferentes modelos experimentais de toxicidade/patologia. O objetivo deste estudo foi investigar o possível efeito protetor do PB sobre a neurotoxicidade e estresse oxidativo em modelos experimentais de DH in vitro e in vivo. Inicialmente, foi avaliada a relação entre prejuízo no metabolismo energético, excitotoxicidade e estresse oxidativo em fatias de estriado de ratos expostas ao ácido quinolínico (AQ), ácido 3-nitropropiônico (3-NP) e ao modelo combinado (AQ + 3-NP). Os dados sugerem que os modelos utilizados podem gerar um padrão complexo de dano, que envolve comprometimento metabólico, formação de espécies reativas de oxigênio (ERO) e estresse oxidativo. O PB preveniu o estresse oxidativo nas três condições experimentais e foi capaz de proteger contra disfunção mitocondrial induzida pelo AQ e AQ + 3-NP. Além disso, o potencial efeito protetor do probucol foi avaliado sobre a neurotoxicidade do 3-NP em ratos. O pré-tratamento com probucol (por 60 dias) aumentou a atividade da glutationa peroxidase (GPx) no estriado e no córtex e preveniu o prejuízo motor e o estresse oxidativo induzido pelo 3-NP em ratos. O efeito do PB sobre a GPx e suas propriedades antioxidantes estão provavelmente associados ao seu efeito benéfico neste modelo. Também foi verificado o possível efeito protetor do succinobucol, um análogo do PB, sobre a toxicidade induzida pelo 3-NP em preparações mitocondriais de cérebro de ratos in vitro. O probucol e o succinobucol preveniram o estresse oxidativo induzido pelo 3-NP, mas apenas o succinobucol foi capaz de prevenir a disfunção mitocondrial induzida pela toxina. Juntos este resultados sugerem um novo papel para o probucol e seu análogo succinobucol como potenciais agentes neuroprotetores em modelos de DH.