Propriedades antivirais do ácido itacônico

Abstract

A resposta immune através da produção de interferon do tipo I (IFN-a/ß) é a primeira linha de defesa contra infecções virais. A ligação em seu receptor (IFNAR1/IFNAR2) está associado com a ativação da via JAK/STAT que estimula a produção de ISGs (IFN-stimulated genes). Camundongos deficientes para o gene Ifnar2 tratados com IFN-ß modulam a expressão de genes, independente da via JAK-STAT, sendo o Irg1 (Immunoresponsive gene 1) o gene com maior expressão neste modelo. A IRG1 é uma enzima produzida por macrófagos durante respostas pro-inflamatórias e cataliza a produção de ácido itacônico (IA). Esta enzima também está relacionada com atividades antivirais em células neuronais infectadas por vírus neurotrópicos. No entanto, não está claro se a atividade antiviral do IRG1 está associado com a produção de IA. Para avaliar a atividade antiviral do IA através de sua produção endógena, foi iniciado a construção de células deficientes para o gene Irg1 e de células com superexpressão deste gene, nas quais estão em andamento. A atividade antiviral do IA também foi abordada através do tratamento exógeno em células infectadas por diferentes vírus. Foi demonstrado que o IA possui atividade antiviral em células infectadas pelo vírus VSVeGFP (Vesicular stomatitis virus), observado por citometria de fluxo e por titulação viral. O mecanismo antiviral do IA está associado com a diminuição do pH, pois o tratamento com HCl, no mesmo pH que o IA, também inibiu a infecção por VSVeGFP. Contudo, o IA possui uma atividade antiviral independente de pH acidificado, observado em células infectadas por VSVeGFP resistentes a pH 6.8 ou pelo vírus ZIKV (Zika virus). Este trabalho pode contribuir para aumentar o conhecimento em relação à fisiologia das células em respostas à infecções virais e também para geração de novos alvos terapêuticos.<br>

Abstract : Immune response through production of type I IFNs (IFN-a/ß) is the first defense line against viral infections. Binding to their receptor (IFNAR1/IFNAR2) is associated with JAK/STAT-pathway activation that stimulates production of interferon-stimulated genes (ISGs). Ifnar2-/- mice treated with IFN-ß modulates gene-expression in a JAK-STAT-independent pathway, with immunoresponsive gene 1 (Irg1) being the most upregulated gene in this model. IRG1 is an enzyme produced in macrophages during pro-inflammatory response and catalyses the production of itaconic acid (IA). This ensyme also mediate antiviral effects against different neurotropic viruses in neuronal cells. However, it is unknown if IRG1-antiviral activity is related with IA production. For evaluate the antiviral activity of IA through endogenous production, it was iniciated the construction of deficient cells to Irg1 gene and cells with overexpression of this gene, which are forwarded. The antiviral activity of IA was also approached through exogenous treatment in virus-infected cells. It was demonstrated that IA has antiviral activity in cells infected by VSVeGFP (Vesicular stomatitis virus), observed by flow cytometry assay and supernatant titration. The antiviral mechanism of IA is associated with pH decrease, because the HCl treatment, with same pH than IA, also inhibited VSVeGFP infection. Nevertheless, IA also has an antiviral activity in pH independent mechanism, observed in cells infected by pH-resistant VSVeGFP or ZIKV (Zika virus) infection. This project might contribute for knowledge regarding cells physiology in viral infection response and also for generation of new therapeutic targets.