Resiliência e vulnerabilidade ao estresse social e suas implicações neurobiológicas

Abstract

O estresse social é um importante fator na gênese de transtornos psiquiátricos. Entre os diversos modelos disponíveis para o estudo do estresse social, a derrota social é o mais proeminente. Estes modelos se baseiam no comportamento territorialista e na hierarquia social característica de roedores machos. O objetivo deste trabalho foi caracterizar a ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) ao longo do tempo, no protocolo de derrota social utilizado e investigar a resiliência e a vulnerabilidade a esse estressor e as alterações neurobiológicas subjascentes a estes fenótipos. Para tal, nós utilizamos um modelo de derrota social em camundongos onde machos da linhagem C57BL/6 são expostos a um residente da linhagem Swiss por três horas em três dias consecutivos. Dentro dessas três horas, residente e intruso foram deixados em contato direto por dois minutos ou 10 ataques, o que ocorresse primeiro. A principal medida comportamental utilizada foi a exploração da área da barreira no teste de partição realizado no quarto dia.Para a padronização da ativação do eixo HPA e secreção de mediadores pró-inflamatórias, grupos independentes de animais foram submetidos a uma, duas ou três sessões de derrota social. Onde, observamos que o estresse causado pela derrota social levou a uma ativação inicial do eixo HPA, inibindo a expressão de TNF-a em um mecanismo provavelmente dependente do receptor mineralocorticoide. Porém, com a repetição do protocolo por dois ou três dias há evidência da modulação negativa da atividade do eixo em um mecanismo dependente dos receptores glicocorticoides. Observamos que durante o ataque físico as estratégias comportamentais mais frequentemente adotadas pelos intrusos frente ao ataque físico foram a postura de submissão e a tentativa de fuga. Porém, quando analisadas separadamente as populações resilientes e vulneráveis diferem quanto à estratégia com os vulneráveis exibindo imobilidade durante o ataque físico. Essa separação foi feita de acordo com o comportamento dos animais no teste de partição. Na investigação dos mecanismos subjacentes às diferenças comportamentais encontradas, observamos que a transcrição aumentada do gene Fkbp5 no hipocampo, está associada à resiliência devido a um mecanismo de retroalimentação negativa do eixo HPA eficiente. Por outro lado, o excesso de substância P no hipocampo promove vulnerabilidade à derrota social por uma via independente do receptor NK1. Com este trabalho evidenciamos o potencial do modelo de derrota social repetido por três dias no estudo das consequências neurobiológicas, endócrinas e comportamentais do estresse social. Também demonstramos, pela primeira vez, nesse modelo, a influência da variação individual, dentro da mesma linhagem, levando a fenótipos resilientes e vulneráveis, associados a marcadores biológicos.

Abstract : Social stress is an important factor in the onset of psychiatric disorders. Among the animal models to study the social stress, social defeat is the most prominent. The social defeat models are based in the territorial behavior and social hierarchy of male rodents. The aim of this thesis was to characterize the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis throughout the defeat protocol and investigate the underlying neurobiological alterations in resilience and vulnerability to social stress. We have been using a short social defeat model that consists in allocating male mice from the C57BL/6 strain into the home cage of Swiss mice for 3h during 3 consecutive days. In each session, at a random hour, both mice are in direct contact for 2 min or 10 attacks, whichever came first. The main behavioral measure is the partition zone exploration in the partition test (on the 4th day).To understand the temporal activation of the HPA axis the pro-inflammatory mediator secretion through the protocol, independent animal groups were exposed to one, two or three social defeat sessions. Initially, the social defeat lead to an activation of HPA axis and an inhibition of pro-inflammatory cytokines (TNF-a) release in the hippocampus, probably due to mineralocorticoid receptor activation. With the repetition of the protocol for two and three days there is evidence of effective negative feedback control through glucocorticoid receptors. We have observed that the most frequently adopted behavioral strategy when facing the attack were submission posture and escape attempt. When the resilient and vulnerable subpopulations were compared it could be noted that they adopted different strategies, where only the vulnerable group exhibit immobility when facing the attack. This separation was done accordingly with their behavior in the partition test. Through the investigation of the subjacent mechanism in the hippocampus we found that the increase transcription of Fkbp5 is associated with resilience due to the efficient negative feedback control of the HPA axis. On the other hand, higher concentration of the neuropeptide substance P in the hippocampus leads to vulnerability in a mechanism independent of its main receptor, the NK1 receptor. Therefore, we emphasize the importance of this three days social defeat protocol to study the neurobiology, endocrinology and behavioral aspects of resilience and vulnerability to social stress. We have demonstrated for the first time in this protocol the influence of individual variation associated with biological markers, within the same strain, leading to resilient and vulnerable phenotypes.