Síntese e aplicação de complexos de cobre-fenantrolina na desproteção catalítica do pró-fluoróforo o-dimetilpropargilcumarina

Abstract

As reações bio-ortogonais constituem uma estratégia promissora para ativação seletiva de pró-fármacos em ambientes biológicos, permitindo reduzir efeitos colaterais adversos em terapias oncológicas. Neste trabalho, investigou-se a atividade catalítica de complexos de cobre(II), em um meio redutor, com ligantes derivados da 1,10-fenantrolina, funcionalizados com diferentes substituintes (incluindo grupos doadores e retiradores de elétrons, bem como o grupo imidazólio), aplicados na desproteção do pró-fluoróforo Me2Prop-4-MU. A desproteção foi monitorada por espectroscopia UV-vis em condições semelhantes às biológicas (pH 7,4, 37 °C), após redução in situ dos complexos com ascorbato de sódio. Os resultados revelaram dependência da atividade catalítica com a concentração do catalisador e sugeriram mecanismos de ordem superior (n ≈ 3), com possível agregação. Complexos contendo grupos retiradores de elétrons, como o nitro (PhenNO2Cu(II)), apresentaram os melhores desempenhos catalíticos, com valores de TON de até 11,6 e TOF de 4,8 × 10-3 s-1. Em contrapartida, ligantes com grupos doadores, como o amino (PhenNH2Cu(II)), apresentaram TON de 9,0 e TOF de 3,7 × 10-3 s-1. Ensaios na presença de aminoácidos (aspartato, glicina, glutamina, glutationa, cisteína e histidina) mostraram inibição da atividade catalítica por compostos sulfurados como glutationa e cisteína. Os dados indicam que os complexos estudados são promissores para aplicações futuras em catálise bio-ortogonal, visando a ativação seletiva de fármacos em cultura de células tumorais.

Bioorthogonal reactions represent a promising strategy for the selective activation of prodrugs in biological environments, allowing the reduction of adverse side effects in cancer therapies. In this work, the catalytic activity of copper(II) complexes, under reducing conditions, with ligands derived from 1,10-phenanthroline, functionalized with different substituents (including electron-donating and electron-withdrawing groups, as well as the imidazolium group), was investigated for the deprotection of the pro fluorophore Me2Prop-4-MU. The deprotection was monitored by UV-vis spectroscopy under biologically relevant conditions (pH 7,4, 37 °C), after in situ reduction of the complexes with sodium ascorbate. The results revealed a dependence of the catalytic activity on the catalyst concentration and suggested higher-order mechanisms (n ≈ 3), possibly involving aggregation. Complexes containing electron-withdrawing groups, such as nitro (PhenNO2Cu(II)), showed the best catalytic performance, with TON values up to 11,6 and TOF of 4,8 × 10-3 s-1. In contrast, ligands with electron-donating groups, such as amino (PhenNH2Cu(II)), showed TON of 9,0 and TOF of 3,7 × 10-3 s-1 . Assays in the presence of amino acids (aspartate, glycine, glutamine, glutathione, cysteine, and histidine) demonstrated inhibition of catalytic activity by sulfur-containing compounds such as glutathione and cysteine. The data indicate that the studied complexes are promising candidates for future applications in bioorthogonal catalysis aimed at the selective activation of drugs in tumor cell cultures.