Eficácia de novos agentes anti-Leishmania em modelos murinos de leishmaniose cutânea: uma overview de revisões sistemáticas

Abstract

A leishmaniose é um complexo de doenças infecciosas causadas por protozoários do gênero Leishmania que são transmitidos aos humanos e animais através da inoculação do parasito na pele durante a picada por flebotomíneos infectados. A leishmaniose cutânea (LC) é a mais prevalente no mundo, e caracterizada por uma lesão única no local da picada ou múltiplas lesões. O tratamento para seres humanos é realizado com antimoniais pentavalentes, anfotericina B e compostos azólicos. Porém, estes medicamentos podem apresentar toxicidade e falha terapêutica. Sendo assim, muitos estudos pré-clínicos têm sido desenvolvidos para a descoberta de novos fármacos para o tratamento das leishmanioses. Considerando as inúmeras publicações sobre o tema em modelos murinos, há uma lacuna translacional da experimentação animal e o uso de substâncias em seres humanos. Portanto, existe a necessidade de se gerar uma evidência robusta sobre a eficácia de novos fármacos anti-Leishmania em camundongos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi sintetizar as evidências sobre a eficácia de agentes anti-Leishmania em modelos murinos. Para isso foi elaborada uma overview de revisões sistemáticas com o objetivo de sintetizar e avaliar o nível da evidência sobre a eficácia de fármacos leishmanicidas em modelos murinos. O protocolo de pesquisa foi registrado no Open Science Framework. A pergunta científica, a estratégia de busca e os critérios de elegibilidade foram elaborados de acordo com o acrônimo PICOS. A busca foi realizada em cinco bases de dados principais (Pubmed, EMBASE, Web of Science, Scopus e Lilacs, em 2024), sem restrição de tempo de publicação e idioma. A elegibilidade, extração de dados e análise do risco de viés foram conduzidas por dois pesquisadores independentes. Qualquer discrepância foi resolvida por uma expertise no tópico da pesquisa. De 400 estudos recuperados nas bases de dados, 12 foram incluídos neste trabalho. Os camundongos BALB/c foram os mais utilizados para testes de substâncias em modelos de LC. As espécies de Leishmania mais utilizadas no modelo animal foram L. major e L. amazonensis, inoculados na pata ou base da cauda. A maioria dos estudos primários iniciaram o tratamento depois do aparecimento da lesão cutânea (~30 dias após inoculação do parasito). As intervenções foram variadas e incluíram fármacos de referência, plantas, óleos, extratos, compostos isolados ou combinados. Os parâmetros de tamanho da lesão, carga parasitária e cicatrização completa da lesão foram os desfechos investigados. A utilização de nanopartículas foi a estratégia mais promissora para redução do tamanho da lesão e carga parasitária. Plantas e derivados, substâncias nanoparticuladas e combinação de fármacos mostraram-se promissores para o tratamento de LC nos estudos pré-clínicos, contudo, foi observada uma grande heterogeneidade metodológica entre os estudos, e levantadas lacunas importantes da experimentação animal. Apesar da maioria das RS terem apresentado baixo risco de viés, as limitações identificadas nos aspectos metodológicos sugerem a necessidade de maior rigor na condução e no relato desse tipo de estudo para garantir maior confiabilidade e aplicabilidade dos achados na prática clínica e científica. Sugere-se fortemente que as RS sigam as recomendações PRISMA, avaliem o risco de viés dos estudos experimentais com ferramentas como o SYRCLE, e considerem esse resultado para análise da evidência.

Abstract: Leishmaniasis is a complex of infectious diseases caused by protozoa of the genus Leishmania, which are transmitted to humans and animals through the inoculation of the parasite into the skin during bites by infected sandflies. Cutaneous leishmaniasis (CL) is the most prevalent form of leishmaniasis worldwide and is characterized by a single lesion at the site of the bite or multiple lesions. Treatment for humans involves pentavalent antimonials, amphotericin B, and azole compounds. However, these drugs can present toxicity and therapeutic failure. Therefore, many preclinical studies have been developed to discover new drugs for treating leishmaniasis. Considering the numerous publications on the subject in murine models, a translational gap exists between animal experimentation and the use of substances in humans. Therefore, there is a need to generate robust evidence on the efficacy of new anti-Leishmania drugs in mice. Thus, this study aimed to synthesize the evidence on the effectiveness of anti-Leishmania agents in murine models. For this purpose, an overview of systematic reviews was prepared to synthesize and assess the level of evidence on the efficacy of leishmanicidal drugs in murine models. The research protocol was registered in the Open Science Framework. The scientific question, search strategy, and eligibility criteria were developed according to the acronym PICOS. The search was performed in five central databases (PubMed, EMBASE, Web of Science, Scopus, and Lilacs, in 2024), without restriction on publication time and language. Two independent researchers conducted eligibility assessments, data extraction, and risk of bias analyses. An expert in the research topic resolved any discrepancies. Of 400 studies retrieved in the databases, 12 were included in this study. BALB/c mice were the most commonly used for testing substances in CL models. The most frequently used Leishmania species in animal models were L. major and L. amazonensis, which were inoculated in the paw or base of the tail. Most primary studies initiated treatment after the appearance of the skin lesion (~30 days after parasite inoculation). The interventions included reference drugs, plants, oils, extracts, and isolated or combined compounds. The parameters of lesion size, parasite load, and complete lesion healing were the investigated outcomes. Nanoparticles were the most promising strategy for reducing lesion size and parasite load. Plants and their derivatives, nanoparticulate substances, and drug combinations have shown promise for treating CL in preclinical studies; however, significant methodological heterogeneity was observed among the studies, and essential gaps in animal experimentation were identified. Although most SRs presented a low risk of bias, the limitations identified in the methodological aspects suggest the need for greater rigor in conducting and reporting this type of study to ensure greater reliability and applicability of the findings in clinical and scientific practice. It is strongly recommended that SRs follow the PRISMA recommendations, assess the risk of bias in experimental studies using tools such as SYRCLE, and consider this result when analyzing the evidence.