Derivados sintéticos do ácido gálico: compostos de baixa toxicidade e importantes propriedades entitumorais em modelos in vitro e in vivo

Abstract

O câncer corresponde a um grupo de várias doenças que têm em comum a proliferação descontrolada de células anormais e que pode ocorrer em qualquer local do organismo. A taxa de mortalidade associada ao câncer vem crescendo nos últimos anos em função do envelhecimento populacional, do processo de industrialização e das mudanças de hábitos de vida. Atualmente o câncer é considerado um problema de saúde pública e esforços vem sendo realizados para a prevenção e cura de pacientes acometidos pelas diversas formas da doença. As neoplasias mais freqüentes na infância são as leucemias, tumores do sistema nervoso central e linfomas, enquanto nos adultos os cânceres de maior incidência são os de próstata, mama e pulmão. No entanto, a incidência do câncer de pele vem crescendo mundialmente nas últimas décadas, superando em algumas partes do mundo o câncer de mama, próstata e pulmão, tornando-se um grave problema de saúde pública, uma vez que interfere na qualidade de vida da população. As terapias empregadas para o tratamento do câncer são a radioterapia, a quimioterapia, a imunoterapia, a hormonioterapia e a cirurgia, sendo a quimioterapia a modalidade mais utilizada. Todavia, os fármacos quimioterápicos são pouco seletivos, sendo tóxicos aos tecidos sadios, principalmente àqueles de rápida proliferação celular. Nos últimos anos a pesquisa de novos fármacos para o tratamento do câncer tem sido intensificada, principalmente no estudo de compostos de ocorrência natural. O ácido gálico e seus derivados são ácidos fenólicos de ocorrência natural que apresentam uma grande variedade de ações biológicas. Estudos epidemiológicos indicam que compostos fenólicos encontrados na dieta reduzem muito os riscos de incidência de doenças como a aterosclerose, as neurodegenerativas, câncer entre outras. Alterações químicas em moléculas como o ácido gálico podem modificar as propriedades farmacodinâmicas, alterando a solubilidade e o coeficiente de partição, consequentemente suas propriedades biológicas. Neste estudo investigamos o potencial antitumoral de derivados ésteres do ácido gálico, moléculas de 0 a 16 carbonos na cadeia lateral. Esta alteração na cadeia carbônica altera a lipossolubilidade do ácido gálico e de seus n-alquil-esteres bem como os respectivos mecanismos de ação, como foi observado no efeito citotóxico e na depleção de glutationa em células de melanoma (B16-F10) e de leucemia (L1210). Todos os compostos induziram citotoxicidade dependente de concentração. A maior citotoxicidade foi observada com os galatos mais lipofílicos. Os valores de IC50 obtidos estão na faixa de micromolar. Todos os compostos causaram fragmentação do DNA após 24 h de incubação. Os resultados sugerem que os n-alquil-ésteres do ácido gálico são capazes de promover morte celular por apoptose e que este fenômeno é dependente do tamanho da cadeia carbônica. Os compostos mais lipofílicos também depletaram os níveis de glutationa intracelular e causaram um potente estresse oxidativo, além de promoverem a ativação do fator NF-kB e inibirem a expressão de moléculas de adesão. Foi observado que o decil e o tetradecil galatos são mais potentes e que o tetradecil apresenta importante atividade antimetastática e baixa toxicidade em estudos in vivo. Através da análise dos resultados obtidos pode-se inferir que os derivados do ácido gálico aqui estudados podem vir a ser uma importante estratégia terapêutica no tratamento tanto de leucemias quanto de melanomas.