Estudo dos mecanismos moleculares da ação antitumoral de lectinas do gênero Canavalia spp e Dioclea spp sobre linhagens celulares de glioma

Abstract

Gliomas são tumores cerebrais primários que se desenvolvem a partir de células gliais, sendo o glioblastoma (GBM) o mais letal, com sobrevida média de 15 meses. O GBM tem características infiltrativas e de resistência que tornam os tratamentos disponíveis pouco eficientes. Assim, novas estratégias antitumorais têm sido buscadas para indução de morte seletiva das células de glioma. A lectina de Canavalia brasiliensis (ConBr) é uma proteína que se liga à glicanos sobre a superfície celular que tem demonstrado produzir morte seletiva de gliomas, principalmente por autofagia. Adicionalmente, ConBr pode inibir o sistema X C - , trocador de cistina/glutamato, através da interação com a glicoproteína CD98, impedindo a captura de cistina e dessa forma prejudicando a síntese do antioxidante glutationa (GSH). Nesse trabalho aprofundamos a compreensão da ação antiglioma de ConBr, demonstrando, através da utilização do antioxidante lipossolúvel Trolox, que a indução de morte do glioblastoma (linhagem C6 de glioma) pela lectina envolve a lipoperoxidação, podendo representar um processo de morte celular por ferroptose. Adicionalmente estudamos o papel dos receptores glutamatérgicos AMPA (AMPA-R) na modulação de viabilidade do GBM (C6 e U87). Os AMPA-R têm sido implicados na fisiopatologia dos gliomas, sinalizando para progressão tumoral. Assim, a modulação de AMPA-R por agonistas, como o AMPA, e antagonistas, como o NBQX, poderiam alterar a viabilidade das células de glioma ou até mesmo a resposta induzida pelas lectinas. Nossos resultados mostraram que apesar de ConA e ConBr poderem interagir com glicanos presentes na subunidade GluA2 de AMPA (estudo de docking molecular), não houve modulação da viabilidade das células de glioma, nem interação com o agonista (AMPA) ou antagonista (NBQX), avaliada pelo teste de viabilidade MTT. Assim, concluímos que o alvo mais promissor, envolvido no mecanismo de morte celular induzido por lectinas como a ConBr, parece ser o sistema Xc-.