Relevância da glutationização vascular no choque séptico e perspectivas terapêuticas

Abstract

No Brasil a sepse apresenta uma mortalidade de aproximadamente 43,8%, aumentado para próximo de 60% em pacientes com choque séptico. Uma complicação na qual ocorre significativa vasodilatação e pressão arterial inferior a 65 mmHg. Comumente o tratamento do choque séptico visa aumentar a pressão arterial através da infusão de vasocontritores, como noradrenalina e vasopressina. No entanto apesar de todos os esforços, os tratamentos são pouco eficazes em melhorar os valores de pressão arterial, tanto que o choque apresenta alta taxa de mortalidade. Atualmente é crescente o entendimento que na sepse, e em especial no choque séptico, ocorre significativo estresse oxidativo, decorrente do aumento de produção de espécies reativas de oxigênio, como superóxido e peróxido de hidrogênio, bem como do aumento da produção de óxido nítrico (NO). Neste contexto, essas moléculas reagem em diversos sítios protéicos, em destaques resíduos de cisteína, resultando na oxidação ou nitrosilação das mesmas. Este processo resulta em mudança da conformação da proteína e alteração da função, podendo causar por exemplo inibição proteica ou ativação em outros casos. Trabalhos de vanguarda vem mostrando que a nitrosilação proteica tem relevância na sepse, sendo que o impedimento da mesma aparenta melhorar a sobrevida dos animais. No entanto, a nitrosilação e a oxidação de cisteínas desencadeiam a glutationização das cisteínas, uma modificação muito mais estável e que é conhecida por inibir diversas proteínas vasculares. Acreditamos que a reversão da glutationização proteica durante a sepse melhore a resposta a vasoconstritores com consequente melhora da sobrevida. Logo, a proposta deste projeto é o detalhamento e quantificação da glutationização de proteínas chave na vasculatura para a vasoconstrição, seguida da tentativa de reversão da glutationização das mesmas. Para tanto, será induzida sepse em camundongos por (cecal ligation and puncture)CLP seguida de análise do total de proteínas glutationizadas e identificação dos principais alvos envolvidos na vasoconstrição comprometida. Posteriormente, os animais sépticos serão tratados com drogas para reversão da glutationização, seguida de análise de possível melhora de resposta a agentes vasoconstritores bem como a alteração da glutationização das proteínas identificadas a princípio. Desta forma, poderemos identificar um possível novo alvo terapêutico bem como ter chances reais de melhora da resposta a vasoconstritores e de sobrevida.