Suplementação de óleo de peixe em câncer colorretal: efeitos sobre a resposta inflamatória, o estado nutricional, o perfil de ácidos graxos plasmáticos e a tolerância à quimioterapia

Abstract

Células e mediadores inflamatórios são componentes essenciais do microambiente tumoral. A inflamação no câncer é sustentada pela produção de citocinas e quimiocinas pelas células imunes, tumorais e do estroma a partir da ativação de fatores de transcrição nestas mesmas células em resposta a estímulos de iniciação e promoção tumoral, ou ainda, de controle da progressão da doença (quimio e/ou radioterapia). As citocinas IL-1B, IL-6, IL-8, IL-10 e TNF-a apresentam papel bem definido na inflamação e seus valores estão elevados no câncer colorretal (CCR) quando comparados a indivíduos saudáveis. Entretanto, não se possui clareza quanto ao provável papel que a IL-17A possa exercer na inflamação relacionada ao câncer. Valores de PCR também encontram-se elevados no CCR, e se associam positivamente a malignidade da doença e a pior prognóstico clínico. Ácidos graxos poli-insaturados n-3 (AGPI n-3), em especial os ácidos graxos eicosapentaenóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA) encontrados no óleo de peixe, podem modular a inflamação relacionada ao câncer através da produção de metabólitos lipídicos derivados destes, que apresentam atividade pró-resolução da inflamação. Sendo assim, este ensaio clínico prospectivo, controlado e randomizado foi conduzido com o objetivo de verificar se existem alterações sobre a produção de mediadores inflamatórios, o perfil de ácidos graxos plasmáticos e indicadores do estado nutricional, com a suplementação de 2 g/dia de óleo de peixe durante nove semanas no câncer colorretal. Também pretendeu-se avaliar os efeitos da suplementação sobre a toxicidade a quimioterapia. Onze pacientes adultos com diagnóstico histopatológico de câncer colorretal atendidos no Centro de Pesquisas Oncológicas de Florianópolis, CEPON-SC, e com indicação de tratamento quimioterápico, foram randomizados para dois grupos: a) GS - suplementado diariamente com 2 g/dia de óleo de peixe encapsulado durante nove semanas (n=6), ou, b) GC - controle sem placebo (n=5). Citocinas (TNF-a, IL-1B, IL-10 e IL-17A) foram avaliadas por ELISA; PCR pelo método turbidimétrico; albumina pelo método colorimétrico verde de bromocresol; ácidos graxos plasmáticos por cromatografia líquida de alta performance (HPLC); e indicadores do estado nutricional, por antropometria. Toxicidade a quimioterapia foi relatada em entrevista. Todos os desfechos foram avaliados no dia anterior a primeira quimioterapia e nove semanas depois. TNF-a, IL-1B, IL-10 e IL-17A, assim como o balanço pró/anti-inflamatório e albumina sérica, não tiveram alterações significativa entres os momentos e os grupos de estudo (P >0,05). PCR apresentou comportamento inverso nos grupos, reduzindo significativamente seus valores no GS, ao passo que se elevaram no GC (GS vs GC no 9 Semanas, p=0,045). Relação PCR/albumina indicou um aumento no risco de complicações inflamatórias e nutricionais no GC (de baixo e médio para alto risco) enquanto que permaneceu baixo no GS. Proporção plasmática de EPA e DHA aumentaram 1,8 e 1,4 vezes, respectivamente, enquanto que AA reduziu aproximadamente 0,6 vezes com a suplementação (Basal vs 9 Semana, p<0,05). Indivíduos do GS tenderam a ganhar ou preservar seu peso durante a quimioterapia. A suplementação pareceu não exercer influência sobre os relatos clínicos de toxicidade à quimioterapia. Estes resultados evidenciam que 2 g/dia de óleo de peixe durante nove semanas exercem efeitos positivos sobre a resposta inflamatória sistêmica e o estado nutricional durante a quimioterapia.

Cells and inflammatory mediators are essential components of the tumor microenvironment. The inflammation in cancer is supported by the production of cytokines and chemokines by immune, tumor and stroma cells, starting the activation of transcription factors in these same cells in response to stimulus of tumor initiation and promotion, or even control of disease progression (chemo and / or radiotherapy). The cytokines IL-1B, IL-6, IL-8, IL-10 and TNF-a have well-defined role in inflammation, and its values are elevated in colorectal cancer (CRC) compared to healthy subjects. However, one does not have clarity on the likely role that IL-17A may play in inflammation-related cancer. CRP levels also are high in CRC, and are positively associated with malignancy of the disease and worse clinical prognosis. Fatty acids polyunsaturated n-3 (n-3 PUFA), especially the fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) found in fish oil, can modulate cancer-related inflammation via the production of lipid metabolites derived therefrom which present activity pro-resolution of inflammation.Therefore, this prospective, controlled and randomized clinical trial was conducted in order to check whether there are changes on the production of inflammatory mediators, the plasma fatty acid profile and nutritional status indicaroes, with the supplementation of 2 g/day of fish oil for nine weeks in colorectal cancer patients. We also intended to evaluate the effects of supplementation on chemotherapy toxicity. Eleven adult patients with histological diagnosis of colorectal cancer treated at the Oncology Research Center of Florianopolis, CEPON-SC, and with indication of chemotherapy were randomized to two groups: a) SG - supplemented daily with 2 g/day of encapsulated fish oil for nine weeks (n = 6), or b) CG - control without placebo (n = 5). Cytokines (TNF-a, IL-1B, IL-10 and IL-17A) was assessed by ELISA; CRP by the turbidimetric method; albumin by colorimetric bromocresol green; plasmatic fatty acids by high performance liquid chromatography (HPLC); and indicators of nutritional status by anthropometry. Chemotherapy toxicity was reported in an interview.All outcomes were evaluated the day before the first chemotherapy and nine weeks later. TNF-a, IL-1B, IL-10 and IL-17A, pro/anti-inflammatory balance and serum albumin had no significant change as between the times and the study groups (P> 0.05). CRP showed opposite behavior in groups, significantly reducing their values in SG, while increased in CG (SG vs CG in 9 Weeks, p = 0.045). CRP/albumin ratio indicated an increased risk of inflammatory and nutritional complication in CG (low and moderate to high risk) whereas it remained low in SG. Plasma proportion of EPA and DHA increased 1.8 and 1.4 fold, respectively, whereas AA reduced approximately 0.6 times with supplementation (9 Weeks vs Basal, p <0.05). Individuals of SG tended to gain or maintain weight during chemotherapy. The fish oil supplementation did not seem to influence the clinical reports of toxicity to chemotherapy. These results indicate that 2 g/day of fish oil for nine weeks exert positive effects on systemic inflammatory response and nutritional status during chemotherapy in patients with colorectal cancer.