Efeitos do óleo de peixe no estresse oxidativo, eventos adversos e resposta ao tratamento de pacientes com câncer gastrointestinal em quimioterapia : um ensaio clínico randomizado, triplo-cego, controlado por placebo

Abstract

De acordo com estudos in vivo e in vitro, devido a serem altamente peroxidáveis, os ácidos graxos n-3, presentes no óleo de peixe, podem potencialmente aumentar a sensibilidade das células tumorais ao tratamento convencional do câncer, enquanto as células saudáveis permanecem inalteradas. Essa tese teve três objetivos específicos: 1-Avaliar retrospectivamente desfechos clínicos durante e após a quimioterapia em indivíduos com câncer colorretal suplementados com óleo de peixe; 2-Revisar sistematicamente estudos que avaliaram efeitos em parâmetros do estresse oxidativo do tratamento concomitante com agentes anticâncer e ácidos graxos ômega-3 e 3-Avaliar antes e após a ingestão de óleo de peixe em pacientes com câncer gastrointestinal submetidos a quimioterapia parâmetros de estresse oxidativo, presença e graduação de eventos adversos à quimioterapia e parâmetros indicativos de prognóstico e de resposta ao tratamento. Trinta indivíduos foram randomizados em: Grupo Suplementado (GS), que recebeu 2 g/dia de óleo de peixe (0,6 g/dia de EPA e DHA) por nove semanas ou Grupo Controle (GC), que não recebeu intervenção. As variáveis avaliadas retrospectivamente foram: número de ciclos e dias em quimioterapia; número de atrasos e interrupções da quimioterapia; número de hospitalizações durante a quimioterapia; progressão tumoral; valores do marcador tumoral CEA; dias até morte ou progressão; e sobrevida em três anos. Na revisão sistemática, após a pesquisa da literatura e triagem, foram incluídos 28 estudos para extração e avaliação de dados: 16 in vitro, oito em animais e quatro em humanos. Para atender ao objetivo 3 foi realizado um ensaio clínico randomizado, triplo-cego, controlado por placebo. O grupo óleo de peixe (GOP) recebeu duas cápsulas de óleo de peixe contendo 1,55 g de EPA + DHA por dia durante nove semanas, o grupo placebo (GP) recebeu placebo. Como resultado, após nove semanas, embora não houvessem diferenças entre os grupos para a presença de eventos adversos, os pacientes do GP foram classificados com diarreia mais grave do que os pacientes do GOP (p=0,03) e com maior escore no performance status (p = 0,02). GP também teve mais hospitalizações devido a eventos adversos que o GOP (p=0,048). Não foram observadas diferenças na peroxidação lipídica e atividade de enzimas antioxidantes entre os grupos. Como resultado referente ao objetivo 1, o tempo até a progressão tumoral foi significativamente maior no GS (p=0,04), outros resultados não diferiram entre os grupos. Os resultados obtidos na revisão sistemática foram que a maioria dos estudos in vitro e em animais mostrou um aumento na peroxidação lipídica e citotoxicidade do tratamento induzida por n-3. As alterações do estresse oxidativo causadas pelo tratamento concomitante podem exercer efeitos sobre a eficácia do tratamento convencional e isso parece acontecer na maioria das células e tumores testados, mas não em todos. O óleo de peixe pode levar a um melhor performance status em pacientes com câncer gastrointestinal submetidos a quimioterapia, enquanto não parece aumentar a toxicidade relacionada ao tratamento. A suplementação com 2 g/dia de óleo de peixe nas primeiras nove semanas de quimioterapia pode contribuir para um maior tempo até a progressão tumoral em pacientes com câncer colorretal.

Abstract: According to in vivo and in vitro studies, due to its highly peroxidizable characteristics, n-3 fatty acids present in fish oil can potentially increase the sensitivity of tumor cells to conventional cancer treatments while healthy cells remain unaffected. This thesis had three specific aims: 1-To evaluate retrospectively clinical outcomes during and after chemotherapy of individuals with colorectal cancer supplemented with fish oil; 2-Systematically review studies that evaluated effects on oxidative stress parameters of co-treatment with anticancer agents and n-3 fatty acids. 3-Evaluate before and after fish oil intake parameters of oxidative stress, presence and grading of chemotherapy related adverse events, and parameters indicative of prognosis and response to treatment of patients with gastrointestinal cancer undergoing chemotherapy. Thirty individuals were randomized into: Supplemented Group (SG), who received 2 g/day of fish oil (0.6 g/day of EPA+DHA) for nine weeks or Control Group (CG), which received no intervention. The variables retrospectively evaluated were: number of cycles and days in chemotherapy; number of chemotherapy delays and discontinuations; number of hospitalizations during chemotherapy; tumor progression; CEA tumor marker values; days until death or progression; and survival in three years. In the systematic review, after literature search and screening, 28 studies were included for extraction and data evaluation: 16 in vitro, eight in animals and four in humans. A randomized, triple-blind, placebo-controlled clinical trial was conducted to meet aim 3. Fish oil group (FOG) received two capsules of fish oil containing 1.55 g EPA+DHA a day for nine weeks, placebo group (PG) received a placebo. As a result, after nine weeks, although there were no differences between groups for presence of adverse events, PG patients presented more severe diarrhea than FOG patients (p = 0.03) and a higher performance status (p = 0.02). PG also had more hospitalizations due to adverse events than FOG (p = 0.048). No differences were observed in lipid peroxidation and activity of antioxidant enzymes between groups. As a result of aim 1, time to tumor progression was significantly higher in SG (p = 0.04), other results did not differ between groups. Systematic review results showed that most in vitro and animal studies presented an increase in lipid peroxidation and in treatment cytotoxicity induced by n-3. Changes in oxidative stress caused by co-treatment may exert effects on the efficacy of conventional treatments, and this appears to occur in most but not all of cells and tumors tested. Fish oil may lead to a better performance status in gastrointestinal cancer patients undergoing chemotherapy, while it does not appear to increase treatment-related toxicity. Supplementation with 2 g/day of fish oil in the first nine weeks of chemotherapy may contribute to a longer time to tumor progression in patients with colorectal cancer.