Efeito da suplementação proteica sobre o estado nutricional e desfechos clínicos em pacientes pediátricos graves em terapia nutricional enteral

Abstract

Objetivo: O presente estudo teve por objetivo avaliar o efeito da suplementação proteica polimérica e oligomérica nos parâmetros do estado nutricional, incidência de PICS e desfechos clínicos de pacientes pediátricos graves em terapia nutricional enteral. Métodos: A tese foi realizada em três etapas. A 1ª etapa foi uma revisão sistemática para descrever a ingestão proteica e associação entre quantidade, fonte e estrutura de proteínas sobre parâmetros do metabolismo proteico e desfechos clínicos em pacientes pediátricos graves. A 2ª Etapa consistiu em um estudo observacional para definição de PICS para população pediátrica. Para tal, em estudo prospectivo realizado em uma UTIP, com crianças entre 1 mês e 15 anos, foram avaliadas variáveis de clínicas, demográfico, de estado nutricional, parâmetros da terapia nutricional e desfechos clínicos. A 3ª Etapa consistiu em um ensaio clínico randomizado (ECR), realizados em duas UTIPs, utilizando como intervenção módulo proteico polimérico ou oligomérico, em pacientes pediátricos graves em terapia nutricional enteral. Foram avaliados três grupos, sendo que dois grupos receberam módulo proteico à base de soro de leite bovino polimérico ou oligomérico. O terceiro grupo constituiu no grupo controle, o qual recebeu a terapia nutricional prescrita pelo serviço, sem interferência por parte dos pesquisadores. Os pacientes foram acompanhados por pelo menos 5 dias. O desfecho primário foi o balanço nitrogenado. Como desfechos secundários foram avaliados parâmetros do estado nutricional, tais como escore-z do índice de massa corporal para idade (z-IMC/I), circunferência do braço (CB), em centímetros, dobra cutânea do tríceps (DCT), em milímetros, ângulo de fase avaliado pela impedância bioelétrica (BIA), concentrações séricas de albumina, pré-albumina, e proteína C-reativa (PCR); indicadores da terapia nutricional (balanços energético e proteico e sinais de intolerância à terapia nutricional) e desfechos clínicos (infecção nosocomial, tempo de internação na UTIP e hospitalar, tempo em ventilação mecânica e mortalidade). Os resultados foram expressos em mediana e intervalo interquartil (IQR) e número absoluto e percentual. Para avaliar o efeito da suplementação nos desfechos, foram aplicadas a regressão de Cox e logística, sendo o resultado expresso em odds ratio (OR) e intervalo de confiança (IC95%). Resultados: Na 1ª etapa, foram identificados 17 estudos que avaliaram a quantidade e 1 estudo descreveu a estrutura proteica associada aos desfechos. A ingestão média diária total de proteína > 1,1 g/kg/dia, especialmente > 1,5 g/kg/dia, foi associada a balanço proteico positivo e menor mortalidade. Não foram identificados estudos suficientes para determinar a estrutura ideal da proteína da fórmula enteral para pacientes pediátricos graves. Na 2ª etapa, foram incluídas 201 crianças (idade média de 27 meses, 63% do sexo masculino). A taxa de mortalidade foi de 13%. O modelo composto por: internação na UTI pediátrica> 14 dias; PCR> 10,0 mg/L; linfócitos totais <25% e redução da circunferência do braço, associou-se à mortalidade, em análise bruta (OR 5,58; p = 0,031) e ajustada (OR 5,09; p = 0,043), com tempo de internação na UTIP, hospitalar e com a duração da ventilação mecânica. Na 3ª etapa, nosso estudo piloto demonstrou a viabilidade, segurança e tolerabilidade da suplementação de proteína via enteral em pacientes pediátricos graves. O estudo foi realizado em uma única UTIP, e dentre 286 pacientes avaliados para elegibilidade, 25 pacientes foram incluídos. Balanço nitrogenado foi obtido em apenas 15 pacientes. Após a intervenção, a CB foi a variável antropométrica mais viável. Foi observada maior ingestão de proteína nos primeiros 5 dias nos grupos de intervenção, em comparação ao grupo controle [polimérico 1.31 (IQR 1.17; 1.41) g/kg/dia; oligomérico 1.39 (IQR 1.28; 1.73) g/kg/dia; controle 0.83 (IQR 0.15; 1.21) g/kg/dia; p-valor=0,009]. A suplementação foi segura e bem tolerada. No ECR, realizado em duas UTIPs, dentre os 472 pacientes elegíveis, 40 pacientes (4,9 meses de idade mediana) foram randomizados (módulo polimérico n=12, módulo oligomérico n=15, controle n=13) e 35 finalizaram o protocolo. No início do estudo não houve diferenças entre os grupos relação aos desfechos clínicos e nutricionais. Para as análises seguintes, os dois grupos de intervenção foram agrupados e comparados ao grupo controle. Não houve diferença entre os grupos na ingestão de energia e proteína nos primeiros 5 dias de internação. No entanto, no dia 4, a ingestão de proteína foi significativamente maior (p = 0,004) no grupo intervenção comparado ao grupo controle (2,25 g/kg/dia; IQR 1,93; 2,85 versus 1,44 g/kg/dia; IQR 0,67; 2,14). Não houve diferenças significativas entre os dois grupos nos parâmetros do estado nutricional e desfechos clínicos. Conclusão: Não foi observada maior ingestão de proteína nos grupos de intervenção em comparação ao grupo controle. Ainda, a suplementação proteica na dose utilizada não foi associada aos parâmetros do estado nutricional, a incidência de PICS, tempo de internação hospitalar e de UTIP e tempo em ventilação mecânica.

Abstract : Aims: The aim of this study was to assess the effect of protein supplementation on nutritional status, PICS incidence and clinical outcomes in critically ill children on enteral nutrition. Methods: The thesis was conducted in three phases. The 1st phase, was a systematic review to describe the impact of structure/type and total amount of protein intake on protein balance and clinical outcomes in critically ill children. The 2nd phase was a prospective study conducted to define and characterize PICS in critically ill children and to verify its association with mortality and clinical outcomes. Critically ill children, aged 1 month to 15 years old, admitted for at least 48 hours to medical and surgical PICU were included. Clinical, demographic, nutritional status, nutritional therapy parameters and clinical outcomes were assessed. The 3rd phase was a three-arm, randomized controlled trial (RCT), conducted in 2 PICUs, with critically ill children on enteral nutrition therapy. Patients were randomized to 1 of the 3 groups: i) control (routine enteral nutrition), ii) polymeric protein module 4, or iii) oligomeric protein module. Demographic, clinical characteristics, nutritional status, incidence of PICS, and clinical outcomes were recorded. Enteral nutrition interruptions, stool frequency and abdominal distension were evaluated daily. Increase on blood urea and creatinine were assessed. Nutritional status and clinical outcomes were the main outcomes. Patients were followed up for at least 5 days. The primary outcome was nitrogen balance. The secondary outcomes were nutritional status, such as body mass index for age (z-BMI), the mid-upper arm circumference (MUAC), in centimeters, and triceps skinfold thickness (TSF), in millimeters, phase angle assessed by bioelectrical impedance (BIA), blood albumin, pre albumin and C-reactive protein; nutrition therapy (protein intake and intolerance signs); clinical outcomes (nosocomial infection, PICU and hospital length of stay, duration of mechanical ventilation, mortality). The results were expressed as median and interquartile range (IQR) and absolute and percentage numbers. To evaluate the effect of supplementation on the outcomes, Cox and logistic regression were applied, and the result was expressed as odds ratio (OR) and confidence interval (95% CI). Results: In the 1st phase, we found 18 eligible studies, 17 assessed the quantity and 1 study described protein structure in relation to the outcomes. Average daily total protein intake greater than 1.1 g/kg/day, especially above 1.5 g/kg/day, was associated with positive protein balance and with lower mortality. There are insufficient data to determine the optimal structure of protein delivered by enteral route in critically ill children. In the 2nd phase, there were included 201 children (median age 27 months, 63% male). The mortality rate was 13%. The PICS model composed by PICU length of stay >14 days; C-reactive protein (CRP) >10.0 mg/L; lymphocytes <25%; reduction of z-score mid-upper arm circumference was associated with mortality. The prevalence of PICS was 3.5%. Clinical and nutritional status at admission and nutritional therapy variables were not associated with PICS. PICS was associated with mortality in crude (OR 5.58; p=0.031) and adjusted analysis (OR 5.09; p=0.043). It was also associated with PICU and hospital length of stay and duration of mechanical ventilation. In the 3rd phase, our pilot trial demonstrates the feasibility, safety and tolerability of enteral protein supplementation in critically ill children. After screening 286 consecutive patients admitted to the PICU over 11 months, 25 were enrolled and randomized. Nitrogen balance were obtained in 15 patients. After the intervention, MUAC was the most feasible anthropometric variable. Isolation, hemodynamic instability and access to the patient were the main reasons for not obtaining anthropometric and BIA measurements. Significantly higher protein prescription and actual protein intake within the first 5 days were achieved in the intervention groups, compared to control group. There was no significant difference between the groups for the rate of adverse effects and clinical outcomes. In the RCT, conducted in 2 PICUs, among the 472 patients admitted, 40 patients (4.9 months median age) were randomized (polymeric module n=12, oligomeric module n=15, control n=13) and 35 completed the study. At baseline there were no differences between the groups and between the PICUs. Therefore, for the analysis, the 2 intervention groups were merged and compared to the control group. There were no differences between the groups in energy and protein delivery in the first 5 days of admission. However, on day 4, protein intake were significantly higher (p=0.004) in the intervention group compared to the control group (2.25 g/kg/day; IQR 1.93; 2.85 versus 1.44 g/kg/day; IQR 0.67; 2.14). Overall, only 1 patient, in the control group, developed PICS. There were no significant differences between the groups regarding nutritional status and clinical outcomes. Conclusion: It was not observed a higher protein intake in the intervention groups compared to the control group. Furthermore, protein supplementation at the dose used was not associated with nutritional status, incidence of PICS, length of hospital stay and PICU, mortality and duration of mechanical ventilation.