Efeito da suplementação de probióticos em parâmetros metabólicos e inflamatórios de indivíduos com diabetes mellitus tipo 2

Abstract

Introdução: Abordagens recentes relatam a participação da microbiota intestinal em doenças crônicas, como o diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Os probióticos têm sido investigados como potencial estratégia terapêutica, com efeitos em mecanismos de resposta metabólica e inflamatória. No entanto, os resultados de ensaios clínicos em indivíduos com DM2 são pouco consistentes. Dados para componentes e produtos da microbiota intestinal, como endotoxinas e ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), que auxiliam na compreensão dos mecanismos de ação dos probióticos foram pouco explorados. Objetivo: Esta tese de doutorado teve como objetivo avaliar o efeito da suplementação de probióticos em parâmetros metabólicos e inflamatórios de indivíduos com DM2. Métodos: A pesquisa foi realizada em duas etapas independentes. Na primeira, uma revisão sistemática foi conduzida para reunir evidências do uso probióticos / simbióticos em concentrações de lipopolissacarídeos (LPS), AGCC e na microbiota fecal de indivíduos com pré-diabetes / DM2. A estratégia de busca abrangeu cinco bases de dados. Na segunda etapa, um ensaio clínico randomizado, placebo-controlado e triplo cego, com duração de 12 semanas, foi conduzido em indivíduos de ambos os sexos, com DM2 em uso de metformina. Um probiótico com múltiplas cepas foi utilizado no grupo experimental (Bifidobacterium Lactis, B. breve, B. longum, Lactobacillus gasseri, L. casei, L. rhamnosus) na dose de 2x109 UFC cada cepa. O placebo foi composto por maltodextrina (<1g/dia). Foram realizadas avaliações de parâmetros do metabolismo da glicose (insulina e glicemia de jejum, hemoglobina glicada e HOMA-IR) e de lipídios (colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol e triglicerídeos), bem como marcadores inflamatórios (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, TNF-a e LPS) e AGCC circulantes antes e após a suplementação. Resultados: Os resultados encontrados a partir da revisão sistemática sugerem, predominantemente, evidência de muito baixa certeza. Os rebaixamentos no nível de evidência foram causados principalmente por alto risco de viés e imprecisão. Apenas a intervenção com simbióticos no desfecho de butirato fecal teve mais de um estudo demonstrando efeito (aumento de butirato observado em dois ensaios). O principal achado foi que os efeitos de probióticos e simbióticos nos níveis de LPS e AGCC e na composição da microbiota foram pouco explorados; e os estudos disponíveis apresentam metodologias heterogêneas que limitam a evidência. As análises do ensaio clínico mostraram redução significativa de IL-1ß (p=0.024) e IL-12p70 (p=0.010) no grupo probiótico na comparação entre grupos. Na análise intra-grupo, houve aumento de HOMA-IR (p=0,028) e insulina de jejum (p=0,028), assim como redução nas concentrações de butirato (p=0,031) no grupo placebo após 12 semanas de acompanhamento. Conclusão: De acordo com os resultados da revisão sistemática, apesar da possibilidade do efeito benéfico do uso de simbióticos no aumento de butirato, a evidência disponível para todos os desfechos é muito limitada, em especial pelo número reduzido de estudos, tamanho de efeito pequeno e preocupações com risco de viés. No ensaio clínico, o uso de probiótico parece ter um efeito de redução de marcadores inflamatórios e manutenção de parâmetros glicêmicos. Esses resultados, em conjunto com a evidência previamente disponível, reforçam que a hetorogeneidade dos estudos e a relevância clínica observada são limitações para o estabelecimento de recomendações robustas do uso de probióticos no tratamento adjuvante não farmacológico do DM2.

Abstract: Background: Recent approaches have highlighted the involvement of gut microbiota in chronic diseases such as type 2 diabetes mellitus (T2DM). Probiotics have been investigated as a potential therapeutic strategy, with effects on metabolic and inflammatory response mechanisms. However, the results of clinical trials in individuals with T2DM remain inconsistent. Data on components and products of the gut microbiota, such as endotoxins and short-chain fatty acids (SCFAs), which contribute to understanding the mechanisms of action of probiotics, have been underexplored. Aim: This doctoral thesis aimed to evaluate the effect of probiotic supplementation on metabolic and inflammatory parameters in individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods: The research was conducted in two independent phases. In the first phase, a systematic review was conducted to gather evidence on the use of probiotics/synbiotics in concentrations of lipopolysaccharides (LPS), SCFAs, and fecal microbiota in individuals with prediabetes or T2DM. The search strategy covered five databases. The second phase consisted of a 12-week randomized, placebo-controlled, triple-blind clinical trial in individuals with T2DM. The experimental group received a multi-strain probiotic (Bifidobacterium lactis, B. breve, B. longum, Lactobacillus gasseri, L. casei, L. rhamnosus) at a dose of 2x109 CFU for each strain. The placebo group received maltodextrin (<1g/day). Evaluations of glucose metabolism parameters (insulin and fasting blood glucose, glycated hemoglobin and HOMA-IR) and lipids (total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides) were performed, as well as inflammatory markers (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, TNF-a and LPS) and circulating SCFA before and after supplementation. Results: The results found from the systematic review predominantly suggest very low-certainty evidence. Downgrades in the level of evidence were mainly caused by high risk of bias and imprecision. and IL-12p70 (p=0.010) in the probiotic group in the comparison between groups. In the intra-group analysis, there was an increase in HOMA-IR (p=0.028) and fasting insulin (p=0.028), as well as a reduction in butyrate concentrations (p=0.031) in the placebo group after 12 weeks of follow-up. Conclusion: According to the results of the systematic review, despite the possibility of a beneficial effect of synbiotics in increasing butyrate, the available evidence for all outcomes is very limited, especially due to the small number of studies, small effect size and concerns about risk of bias. In the clinical trial, the use of probiotics appears to have an effect of reducing inflammatory markers and maintaining glycemic parameters. These results, together with previously available evidence, reinforce that the heterogeneity of the studies and the observed clinical relevance are limitations for establishing robust recommendations for the use of probiotics in the non-pharmacological adjuvant treatment of T2DM.